Fmf Geni

FMF - Ailesel Akdeniz Ateşi Nedir?

FMF, hastalığın İngilizce ismi olan “Familial Mediterranean Fever”ın kısaltmasıdır. Türkçe karşılığı ise Ailesel Akdeniz Ateşidir. Ailesel Akdeniz ateşi, daha çok 20 yaş altında başlayan ve ataklar halinde ortaya çıkan karın ağrısı, ateş, eklemlerde ağrı ve şişlik ve bazen de göğüs, baş ağrısına neden olabilen genetik bir hastalıktır.

Ailesel Akdeniz Ateşi, Sadece Akdeniz Bölgesinde mi Görülür?

Ailesel Akdeniz ateşi, özellikle Mezopotamya, Kafkasya, Anadolu coğrafyasında çok eski zamanlardan beri yaşayan Yahudiler, Ermeniler, Araplar, Türkler gibi belli toplumlarda daha sık görülmektedir. Akdeniz civarındaki ülkelerde de, örneğin İtalya, Yunanistan, Kuzey Afrika ülkelerinde de ortaya çıkmaktadır. Türkiye'de ise, hastalık Akdeniz bölgesinden çok, kökleri İç Anadolu, Karadeniz, Doğu Anadolu bölgesinden gelenlerde dana sıktır. Türkiye'de fazla görülmesine rağmen (1.000'de 1 ile 8 arasında) sıklıkla tanısı geciken bir hastalıktır.

Ailesel Akdeniz Ateşi Genetik Bir Hastalık mıdır?

Tipik bir genetik hastalıktır. 16. kromozomun kısa kolunda Ailesel Akdeniz Ateşinden sorumlu bir bölge vardır (MEFV geni). Normal kişilerde bu gen, vücudumuzda oluşan iltihabın kontrolünde önemli rol oynar. Ailesel Akdeniz Ateşi olanlarda ise bu genin yapısında bir değişiklik (mutasyon) söz konusudur ve bu nedenle görevini tam yapamamaktadır. Bu mutasyonlu geni taşıyan kişilerde birkaç gün süren ateş yüksekliği, karın, göğüs veya eklem zarı iltihabi atakları ortaya çıkar.

Hastalığın ortaya çıkması için 2 tane hastalık yapan gene ihtiyaç vardır. Bunlardan biri babadan, diğeri anneden gelir. Hastalık yapma etkisi güçlü olan bazı mutasyonlardan sadece bir tanesini taşımak da bazen hastalığın su yüzüne çıkması için yeterli olabilmektedir.

Genellikle anne ve baba, kendilerinde hastalık belirtisi olmadan hastalık yapan geni taşırlar, yani taşıyıcıdırlar ve çocuklarında hastalık ortaya çıkabilir. Hastaların en az yarısında akrabalar arasında bilinen başka bir FMF hastası vardır. Bu, bir teyze, amca, kuzen, yeğen, dede veya büyükanne olabilir.

Ailesel Akdeniz Ateşi Ne Zaman Başlar?

Hastalığın başlangıcı, hastaların %90'ında 20 yaş, %60'ında ise 10 yaşından öncedir ve genellikle 5-8 yaşlar arasında ilk atak yaşanır. Otuz yaşından sonra atakların başlaması oldukça nadirdir. Kadınlarda ve erkeklerde eşit oranda görülür.

Hastalığın Belirtileri Nelerdir?

Hastalık ataklar ile seyreder. Zaman zaman nöbet şeklinde, ateşin eşlik ettiği karın ağrısı, göğüs ağrısı ve eklemlerde ağrı, şişme olur ve 3-4 gün içinde kendiliğinden geçer, Ataklar arasında ise hasta yakınmasızdır.

FMF ataklarının belli bir düzeni yoktur. Bazen ayda 1-2, bazen birkaç ayda bir gelebilir. Atakların şiddeti de bazen hafif, bazen hastanın acil servise başvurmasına yol açacak kadar şiddetli olabilir. Hatta bazen apandisit ile karıştırılıp, hasta ameliyat bile edilebilir. Tipik atakların özellikleri şöyledir:

Karın Ağrısı Nöbetleri (Peritonit Atakları): Hasta ağrıdan iki büklüm olur, dik duramaz. Muayene sırasında hasta karnına basılmasını istemez, karnı çok serttir. Hekim elini hastanın karnına basınca ağrı artar ancak hızla çekince ağrı daha da şiddetlenir Bu da bize burada bir karın zarı iltihabı olduğunu gösterir. Bazen ağrı göğüs duvarına, bele doğru yayılabilir. Karın ağrısı süresince genellikle kabızlık vardır. Atak bitiminde ise kısa süreli bir atak-sonu ishal olur. Hasta da atağın geçmekte olduğunu bağırsak hareketlerinin artması ile anlar. Tedavinin bilinmediği dönemlerde tekrarlayan karın zarı iltihapları zar yapışıklıklarına neden olurdu. Bu da bağırsak tıkanmasına ve kısırlığa yol açardı.

Göğüs Ağrısı Nöbetleri (Plörit Atakları): Genellikle tek taraflıdır. Bazen göğüs ön duvarında, bazen sırtta ama sıklıkla yan duvardadır. Hastanın derin nefes almasını engeller. Ağrının nedeni akciğer zarı iltihabı sonucu akciğer zarları arasına sıvı birikmesidir. Birkaç gün içinde iz bırakmadan düzelir.

Eklem Ağrısı Nöbetleri (Artrit Atakları): Genellikle ataklarda tek eklem hastalanır. Nadiren atak sırasında birden fazla eklemde iltihap olabilir. En sık ayak bileklerinde ağrı, şişme olur. Ayak bileğinin tümü şişebileceği gibi bazen ayak sırtı, bazen bileğin yan taraflarındaki kemiklerin üzeri şişer ve kızarır. Bu görüntü Ailesel Akdeniz Ateşini düşündüren bir bulgudur. Bu kırmızı döküntüye ”yılancık benzeri deri döküntüsü” denir ve bazen eklem dışı yerlerde de olabilir. Çocuklarda daha sık rastladığımız eklem atakları bir hafta kadar sürüp tamamen düzelir. Nadiren daha uzun sürebilen, bazen birkaç hafta, bazen birkaç ay devam eden uzamış ataklar da olabilir. Hastaların çok az bir kısmında eklem iltihabi (artrit) kalıcı olur ve başka tedavilere başvurmayı gerektirir. Bu grubun az bir kısmında ise kalıcı hasar yaptığından ortopedik girişim gerekebilir.
Her nöbette bunların hepsi bir arada olabileceği gibi tek tek de görülebilirler. Atakların %90-95‘ine ateş eşlik eder. Bazen 39-40 °C'ye kadar yükselebilir, bazen de ancak derece ile ölçülürse anlaşılabilecek kadar (Yaklaşık 37,5 °C) olabilir. Eklem ataklarında ateş ön planda değildir.

Daha Nadir Olarak:

Erkek çocuklarda zaman zaman yumurtalıklarında ağrı ve şişme atakları (orşit)

Bazen kalp zarı iltihabına bağlı ataklar olur (perikardit)

Tekrarlayan, başka bir nedene bağlanamayan, 1-3 gün süren ateş nöbetleri

Tekrarlayan ateşle birlikte kas ağrıları (miyozit atakları)

Kadın hastaların neredeyse üçte birinde ataklar adet dönemi ile gelişebilir. Onun için adet ağrısı gibi algılanabilir. Şüphelenilen hastaların adet dönem sorgulanmasının daha ayrıntılı yapılması önemlidir

Nadiren başka hastalıklarla birlikte görülebilir. Örneğin vaskülitler (damar iltihapları), iltihaplı bağırsak hastalıkları, ankilozan spondilit gibi.

Nasıl Tanı Konur?

Özel bir tanı yöntemi yoktur. Tanının temelini klinik bulgular oluşturur

1. Önce tekrarlayan ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem yakınmaları nedeniyle Ailesel Akdeniz Ateşinden şüphelenilir.
2. Ailede benzer yakınmaları olan başka bireyler varsa şüphe kuvvetlenir.
3. Hastalardan ataklarını takip etmesi, o sırada ateşinin ölçülmesi istenir.
4. Atak sırasında sedimantasyon, CRP, fibrinojen, kan sayımı, idrar tahlili gibi tahliller istenir. Ayni tahliller atak geçtikten sonra tekrarlanır. Bu tahliller atak sırasında artan iltihabın düzeyini gösterir. Hepsinin yükselmesi şart değildir. Atak başlar başlamaz tahlil yapılırsa değerler normal sınırlarda bulunabilir. Hiç olmazsa atak başladıktan 12 saat sonra kan alınmalıdır.
5. Ailesel Akdeniz Ateşi şüphesi varsa kolşisin adlı ilaç hem tanı hem tedavi amaçlı denenir. En az üç ay süreyle kullanılır. Bu arada atak sıklığı, şiddeti değerlendirilir. Bu süre içinde atak olmaması ya da sıklığın çok azalması hastalık lehine değerlendirilerek kesin tanı konur ve hastaya ömür boyu bu ilacı kullanması gerektiği anlatılır.
6. Genetik değerlendirme de giderek daha çok başvurulan bir tanı aracı olmuştur. Ancak burada hem hekimin hem de hastanın bilmesi gereken; bu testin tanı gücünün mutlak olmadığıdır. Klinik olarak tipik ailesel Akdeniz ateşi olan hastaların genetik testleri yapıldığında şöyle bir sonuç elde edilmektedir:

• FMF ile uyumlu bazı yakınmaları olan hastaların %60-70 kadarında gen testi tanıyı kesinleştirmektedir. Yani 2 tane hastalık yaptığı bilinen mutasyon saptanabilmektedir.
• %20-30 kadarında ise tek bir mutasyonlu gen saptanmaktadır. Yani hasta genetik olarak taşıyıcı gözükmektedir (Ancak bazı mutasyonların bir tane bile olsalar bazen hastalığa yol açabileceği kabul edilmektedir).
• %5-10 kadarında ise klinik olarak hastalık olmasına rağmen hiç mutasyon gösterilememektedir.
• Ayrıca bazı rapor edilen mutasyonların hastalık ile ilişkisi tam bilinmemekte ya da normal kişilerde de olabileceği düşünülmektedir.

Dolayısı ile bu test uygulandığında en iyi olasılıkla tanı değerinin %70 civarında olduğunu bilmek gerekmektedir. Bir de unutulmaması gereken, Türkiye gibi hastalığın sık görüldüğü ülkelerde taşıyıcılık oranı da yüksektir. Neredeyse her 100 kişiden 10-20 tanesi kendisi hasta olmadan bu mutasyonları taşımaktadır.

Ailesel Akdeniz Ateşinin Tedavisi NasıI Yapılır?

FMF'in bilinen tedavisi kolşisindir. Yapılan çalışmalar ile bu ilacın sürekli kullanılması durumunda bu hastalığa iyi geldiği gösterilmiştir.

Bu ilaç iki nedenle verilmektedir:

• Atakların şiddetini ve sıklığını azaltmak, hatta tamamen ortadan kaldırmak için.
• Bu hastalıkta üretilen “Amiloid” adlı bir maddenin özellikle böbreklere ve diğer organlara çökmesini önlemek için.

Bu nedenle ilaç sürekli olarak, tüm yaşam boyu, nöbet olsun olmasın koruyucu olarak kullanılmak zorundadır. Yalnız atak sırasında kullanmak yeterli değildir.
Hastaların her 4-6 ayda bir kan sayımı, kas, karaciğer enzimleri, iltihap göstergeleri ve idrar tahlili yapılarak kontrol edilmelidir. Böylece hem ilaca bağlı yan etki olup olmadığı hem de iltihabın kontrol altında olup olmadığı değerlendirilir.

Atak Sırasında Tedavi

Düzgün tedavi kullananlarda nadiren çok şiddetli atak görülür. Atakların kesin etkili bir tedavisi yoktur. Genellikle 1-3 gün sürüp, ağrı kesici kullanılsa da, kullanılmasa da geçer. Ağrı kesicilerin, ya da iltihap gidericilerin etkisi sınırlıdır. Bu nedenle esas yapılacak olan atakların ortaya çıkışını engellemektir. Bunun da yolu tedaviyi her gün düzenli sürdürmektir.

Amilodoz

Tedavi edilmeyen, düzenli tedavi kullanmayan ya da çok geç tanı alan hastalarda özellikle böbrek ve bağırsaklarda amiloid denen bir madde çöker ve zaman içinde böbrek yetmezliğine yol açabilir. Hastalığın esas tehlikesi işte budur. Onun için erken tanı ve düzenli tedavi, hayat kurtarıcıdır.

Amiloidozdan idrar tahlillerinde idrarda protein atılımının artması ile şüphelenilir. Önce 24 saatlik idrar toplanarak kaybedilen günlük protein miktarı ölçülür. Kesin amiloidoz tanısı için bağırsağın son kısmından (rektal) ya da böbrekten ufak bir biyopsi alıp patolojik olarak incelemek gerekir.

Amiloidoz gelişmiş hastalarda da kolşisin tedavisinden yararlanılır. Bu yolla hastalığın ilerlemesini durdurabilir. İlerlemiş durumlarda başka ilaçlara başvurulabilir. Bazı hastalarda ise diyaliz ve böbrek nakli gerekebilir. Amiloidoz tedavi edilmezse öldürücü olabilir. Dolayısıyla yaşam boyu ve düzenli tedavi alınması şarttır.

Gebelik, Kısırlık ve Süt Verme

Tedavi edilmeyen ve sık atak geçiren hastalarda kısırlık olabilir. Bu hastalar düzenli tedavilerini kullanılırsa çocuk sahibi olabilirler. Gebelik süresince tedavi kesilmez. Eğer tedaviye ara verilirse, annede amiloidoz riski yanında, atakların artması nedeniyle düşük riski de artar. Gebelik sırasında tedavi  kullananların çocuklarında, kullanmayanlara göre ”anormal çocuk” doğum riski artmamıştır. Gebelik süresince doktor kontrolü gereklidir. Süt verirken de tedaviye ara verilmez.

Hastanelerde sıklıkla karşılaşılan şikâyetlerin başında karın ağrısı ile kas ve eklem ağrıları gelir. Özellikle karın ağrısı, altta yatan ciddi sağlık sorunlarının habercisi olabilmesi açısından, oldukça önemli ve dikkat edilmesi gereken bir rahatsızlıktır. Bununla beraber, bizim ülkemiz gibi Akdeniz havzasında yaşayan toplumlarda sık görülen bazı rahatsızlıklar, benzer şikâyetlere yol açarak diğer hastalık etkenleriyle karıştırılabilir. Bu rahatsızlıklarından biri FMF olarak da bilinen Ailevi Akdeniz Ateşi’dir.

FMF (Ailevi Akdeniz Ateşi) Nedir?

Ailevi Akdeniz Ateşi veya FMF (Familial Mediteranean Fever ifadesinin kısaltması); öncelikle Akdeniz toplumlarında gözlemlenmiş, vücuttaki çeşitli organların bağışıklık sistemi tarafından yabancı olarak algılanması sonucu yaygın iltihaplanmayla karakterize bir hastalıktır. Hastalık dönem dönem ataklarla seyreder ve ataklar esnasında belirli bir vücut bölgesi iltihaplanarak çeşitli semptomların gelişmesine neden olur. Ataklar; 2-4 saat içinde gelişir, 6 saat ile 4 gün arasında sürebilir.

FMF hastalarında; karın zarlarının iltihaplanmasına bağlı olarak apandisit düşündürecek şekilde şiddetli karın ağrıları; eklemlerin iltihaplanmasına bağlı olarak ciddi eklem ağrıları ortaya çıkabilir. Göğüs bölgesinin iltihaplanmasına bağlı olarak da kalp kriziyle karıştırılabilecek düzeyde ciddi göğüs ağrıları gelişebilir. Hastalar, yaygın gelişen bu iltihaplanmalar sonucu yanlış hastalık teşhisleri alarak gereksiz cerrahi işlemler geçirebilir. Altta yatan belirli bir organik patoloji saptanamamasına rağmen şiddetli ağrı şikâyeti olması nedeniyle hastalık tanısı atlanabilir, şikâyetler psikolojik olarak değerlendirilebilir.

FMF hastaları ara ara gelişen ataklar sonucunda uzun dönemde çeşitli komplikasyonlara maruz kalabilir. Bu nedenle FMF hastalığının en kısa sürede kesin tanısının konulması; hem ileride gelişebilecek ataklarda diğer hekimlerin hastalığı tanımasını sağlar hem de erken dönemde başlanan tedavi ile komplikasyonların önlenmesini olanaklı kılar.

FMF Nasıl Gelişir?

FMF hastalığı temelde genetik bir mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar. Sağlıklı her bireyin bağışıklık yanıtından sorumlu beyaz kan hücrelerinde pyrin adı verilen bir protein bulunur. MEFV geniyle üretilen pyrin proteini, bağışıklık yanıtıyla ortaya çıkan iltihabi reaksiyonların sürdürülmesi veya düzenlenerek sonra erdirilmesinde önemli rol oynar.

FMF hastalarında, MEFV geninde meydana gelen çeşitli mutasyonlar sonucu pyrin proteinin yapısı değişir ve bozulur. Sonuçta hatalı üretilen pyrin proteinleri nedeniyle, gereksiz ve olmaması gereken iltihabi reaksiyonlar gelişerek dokularda hasar meydana gelir. Bunun sonucunda, iltihabın geliştiği doku bölgesiyle alakalı çeşitli belirtiler ortaya çıkar. Pyrin genindeki mutasyonun özelliğine göre hastalığın atak seyri ve şiddeti değişkenlik gösterebilir.

FMF, genetik mutasyonlar nedeniyle geliştiğinden ailesel bir yatkınlık gösterir. Bu bağlamda, birinci derece yakınlarında FMF hastalığı olan kişilerde FMF ortaya çıkması kuvvetle muhtemeldir. Hastalığın sıklıkla Akdeniz ülkelerinde görülmesinin asıl nedeni de sahip olduğu kalıtımsal özelliğidir.

FMF mutasyonları, otozomal resesif (çekinik) özellik gösterir; yani sebep olduğu hastalık bir tek gen hastalığıdır. Bu doğrultuda, hastalığın ortaya çıkabilmesi için kişide bulunan iki kromozom örneğinin her birinde mutant genlerin bulunması gerekir. Tek mutant gene sahip kişiler hastalık açısından sadece taşıyıcı konumdadır. FMF mutasyonu olan kişilerin benzer mutasyona sahip kişilerle evlenerek çocuk sahibi olması durumunda, sonraki nesillerde FMF hastalığının görülmesi ihtimali artar.

FMF Belirtileri Nelerdir?

FMF belirtileri genellikle çocukluk döneminde ortaya çıkmaya başlar. Hasta ataklar halinde semptomlar gösterirken, ataklar arasındaki dönemde klinik olarak normaldir. Ataklar çoğunlukla bir ila üç gün arasında sürse de eklemleri tutan enfeksiyonlar haftalarca devam edebilir. Ataklar arası dönem birkaç gün sürebildiği gibi; yıllarca da devam edebilir. Ataklar esnasında tutulan vücut bölgesine göre aşağıdaki belirtiler sıklıkla izlenir:

• Yüksek ateş

• Karın, göğüs veya kas ağrıları

• Eklemlerde ağrı, hassasiyet, şişlik; hareketlerde kısıtlılık

• Baş ağrısı

• Bacaklarda, özellikle diz altında ciltte kızarıklık ve döküntü

• Kaslarda güç kaybı

• Halsizlik, yorgunluk

• Testis torbasında kızarıklık ve şişlik

FMF Tedavisinde Neler Yapılır?

Tanı sürecinde; uzman hekim hastalık öyküsünü ayrıntılı bir şekilde alır, fizik muayene yapar, gerekli görüntüleme ve laboratuvar tetkiklerini uygular. Elde edilen veriler ışığında hastalık tanısı konulur ve uygun tedavi planlanır. FMF tanısı genellikle altta yatan organik bir patoloji olmamasına rağmen şiddetli klinik tablo varlığında konur. Hastalık tanısı, yapılan genetik testler sonucunda kesinleştirilir.

Mevcut klinik durumda FMF hastalığının kesin bir tedavisi bulunmamaktadır. Tedavide genel yaklaşım, hastalık semptomlarının kontrol altına alınmasına ve atak sıklığının azaltılmasına yöneliktir. Bu bağlamda, tedavide genellikle kolşisin içerikli ilaçlar kullanılır. Günlük olarak alınan kolşisin FMF atak sıklığını azaltırken, ataklar esnasında semptomların giderilmesine yardımcı olur. Bunun yanında, atak esnasında belirtilerin giderilmesi için antienflamatuvar ilaçlardan faydalanılabilir.

Uzun dönemde kolşisin tedavisine rağmen atak sıklığı kontrol altına alınamayan hastalarda, daha güçlü biyolojik ajanların kullanıldığı bağışıklık baskılayıcı tedavi yöntemlerinin kullanılması gerekebilir.

FMF Hangi Komplikasyonlara Yol Açar?

FMF hastalığı; süregelen ataklar esnasında ortaya çıkan çeşitli biyolojik mekanizmalar nedeniyle, uzun dönemde çeşitli komplikasyonlara neden olabilir. Gelişebilecek komplikasyonlar hastaların genel sağlık durumunu bozan ciddi hastalıklara dönüşebildiği gibi, hayat kalitesini ciddi manada olumsuz etkileyebilir. FMF komplikasyonları aşağıdaki gibi özetlenebilir:

Kan ve Organlarda Protein Birikimi

FMF hastalarında, uzun süre gelişen ataklar sonucunda kanda ve organlarda amiloid adı verilen anormal yapıdaki proteinlerin birikimi söz konusudur. Amiloidozis adı verilen bu durum, organ fonksiyonlarını bozarak çeşitli hastalıklara neden olur.

Böbrek Hasarı

FMF’de amiloidozisin en sık geliştiği organ böbreklerdir. Bu nedenle, uzun süreli FMF vakalarında; amiloidozis böbrek hücrelerinde hasara ve fonksiyonel bozukluklara yol açarak nefrotik sendrom adı verilen rahatsızlığı meydana getirir. Nefrotik sendromda, kandaki proteinler idrarla kaybedilir ve vücutta yaygın ödemle beraber çeşitli bozukluklar ortaya çıkar.

Kadınlarda Kısırlık

İltihabi reaksiyon geliştiren ataklar, kadın üreme sistemindeki organlarda meydana geldiği takdirde yumurtalıklara zarar vererek kısırlığa neden olabilir.

Eklem Problemleri

Eklemlerde ortaya çıkan iltihaplanmalar, uzun dönemde eklem dokusunda zedelenmelere neden olarak artrit gibi kalıcı eklem problemleriyle sonuçlanabilir. Bu bağlamda özellikle kalça, diz, ayak bileği ve dirsek eklemleri etkilenir.