Preferik Yayma

Lösemi kelimesi Yunanca olan ve “beyaz” anlamına gelen "leukos" ve "kan" anlamına gelen "haima" kelimelerinin birleşiminden elde edilmiş, ve hastalığı adlandırmak için kullanılmıştır. Lösemi bir diğer deyişle "kan kanseri", kemik iliğinin anormal hücreler ile dolması ve bu hücrelerin kana ve dokulara yayılması sonucu belirti veren kötü huylu bir hastalıktır.

Kaç Çeşit Lösemi Tipi Vardır?

Kemik iliğindeki normal kök hücreler 3 ana hücre tipini meydana getirir. Kırmızı küreler (eritrosit) kalp, akciğer ve beyin gibi tüm vücut dokularına oksijen taşır; kan pulcukları (platelet veya trombosit) kanamayı engeller ve yaralanmaların ardından olan kanamaların durmasına yardım eden tıkaçları meydana getirir ve beyaz küreler (lökosit) vücuttaki enfeksiyonlarla mücadele eder.

Beyaz küreler, mikroorganizmalarla savaşan hücreler (nötrofiller ve monositler) ve bağışıklık sağlayan lenfositler olmak üzere 2 ana hücre grubu olarak ayrılır. Lenfositleri oluşturan kemik iliği hücresinde kötü huylu bir değişim meydana gelirse, lösemi “lenfositik” veya “lenfoblastik” olarak isimlendirilir. Kırmızı küreler, bazı tür beyaz küreler ve plateletleri oluşturan kemik iliği hücresinde hücre değişikliği olursa lösemi "miyeloid” olarak adlandırılır.

Olgunlaşmamış hücrelerden kaynaklanan lösemiler "Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)" ve "Akut Myeloid Lösemi (AML)", olgun hücrelerden kaynaklanan lösemiler ise "Kronik Miyeloid Lösemi (KML)" ve Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)" olarak isimlendirilir. Akut lösemi hızla ilerleyen bir hastalıktır. Olgunlaşmamış hücreler normal işlevlerini yerine getiremezler. Kronik lösemi ise yavaş ilerler ve genelde olgunlaşmış hücreler normal fonksiyonlarına devam edebilirler.

Lösemi Nasıl Gelişir?

Löseminin ilerleme hızı her lösemi tipinde farklıdır. AML ve ALL'de lösemi hücresi bir trilyondan daha fazla lösemi hücresi oluşturulur. Bu hücreler normal hücreler gibi fonksiyon göstermezler ve aynı zamanda kemik iliğinde normal hücrelere yer bırakmazlar.

Kronik miyeloid lösemi de, anemiye neden olur. Ama birçok beyaz küre ve bazen de platelet yapılmaya devam eder. Beyaz kürelerin çalışmaları normale yakın olsa bile sayıları artmaya devam etmektedir.

Kronik lenfositik lösemide de, hastalığı başlatan lösemi hücresi fonksiyon göstermeyen çok sayıda lenfosit oluşturur. Bu hücreler kemik iliği ve lenf bezlerindeki normal hücrelerin yerini alır. Lenfositlerin normal çalışmasına müdahale ederler ve bu nedenle hastanın bağışıklık cevabı zayıflar.

Löseminin Nedenleri Nelerdir?

İnsanlar lösemiye her hangi bir yaşta yakalanabilir. Genellikle 60 yaş üstü bireylerde yaygındır. Erişkinlerde en sık görülen tipler AML ve KLL'dir. ALL löseminin çocuklarda en yaygın görülen şeklidir.

Birçok lösemi tipinde, risk faktörleri ve muhtemel sebepleri bilinmemektedir. Bugüne kadar yapılan araştırmalar neticesinde AML'ye neden olabilecek bazı risk faktörleri saptanmıştır. Başka bir kanser nedeniyle kullanılan kemoterapiler veya radyoterapi, Down sendromu gibi genetik hastalıklar, uzun süreli benzene maruziyet, sigara bunlardan bazılarıdır. Ancak birçok AML hastasında bu risk faktörleri yoktur.  Yüksek dozda radyasyona maruz kalmak aynı zamanda ALL ve KML için risk faktörü olabilir. Lösemi bulaşıcı değildir.

Löseminin Belirtileri Nelerdir?

Löseminin bazı belirti ve bulguları daha yaygın görülen birçok hastalığa benzemektedir. Tüm lösemi tiplerinde anormal hücre çoğalması kemik iliğinde yeni oluşan normal hücrelerin sayısının azalmasına neden olur. Sonuç olarak; kırmızı küre hücre sayısının azalmasıyla "anemi", plateletlerin azalması "trombositopeni", beyaz kan hücrelerinin azalması da "nötropeni" olarak isimlendirilir. Akut lösemiler kronik lösemilere göre daha aşikar bulgular verebilir.

AML ve ALL nin belirtileri benzerlik gösterir. Anemiye bağlı halsizlik, çabuk yorulma, hareketle artan nefes darlığı ve solukluk meydana gelir. Trombositopeniye bağlı olarak, ciltte morluk oluşması, toplu iğne başı büyüklüğünde kırmızı yaygın döküntüler, burun ve diş eti kanamaları görülür. Artan blastlar bağışıklık sistemindeki hücrelerin yapımını bozduğu için yüksek ateş, bademcik iltihabı ve zatürree görülebilir. Yine blastlardaki artış, kemik-eklem ağrılarına, göğüs kemiğinde hassasiyete, solukluk,  baş ağrısı, iştahsızlık, bulantı, kusma ve kilo kaybına neden olur. Özellikle ALL'de lenfoblastların lenf bezleri, dalak ve karaciğerde birikmesine bağlı olarak bu organlarda büyüme saptanabilir.

KLL ve KML hiçbir belirti göstermeyebilirler. Bazı hastalar lösemi olduklarını düzenli kontrolleri sırasında yaptırdıkları kan testlerinden sonra öğrenirler. KLL'li hastalar boynunda, koltuk altında veya kasığında büyümüş lenf nodları nedeniyle doktora başvurabilir.

Lösemi Tanısı Nasıl Konulur?

Fizik muayenede karaciğer ve dalakta büyüme, ciltte morluk ve kanama bulguları, ateş yüksekliği saptanabilir. Tam kan sayımında, lökosit sayısında anormallikler (lökosit sayısı yüksek, düşük veya nadiren normal olabilir), anemi  ve trombositopeni saptanır. Yukarıdaki belirti ve tam kan bulgularına sahip hastalara "periferik yayma" yapılması gerekmektedir. Periferik yaymada blastların görülmesi tanıyı destekler. Löseminin kesin tanısı için kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir. Biyopsi örneği özel boyalarla boyanır. Yine akış sitometrisi gibi bazı özel yöntemlerle, kemik iliğinde blastik hücrelerin gösterilmesi  ve kemik iliğinin sert kısmından alınan örneklerin patoloji laboratuvarlarında incelenmesiyle tanı desteklenir. Kromozom anormalliklerinin tayini için genetik inceleme yapılır.

Lösemi tipini teşhis etmek için yapılan tüm testler tedavinin ne kadar başarılı olduğunu ölçmek için tekrarlanabilirler.

Lösemi Nasıl Tedavi Edilir?

Her ana lösemi tipinin ayrıca değişik “alt tipleri” vardır. Lösemi tedavisine karar verirken hastanın yaşı, genel sağlık durumu ve löseminin alt tipi önemlidir. Lösemi tedavisinin amacı “tam remisyonu” sağlamaktır. Tam remisyon, tedavi sonrasında saptanabilecek herhangi bir hastalık bulgusunun olmaması ve hastanın sağlıklı hale gelmesidir. Lösemi hastalarının lösemi tedavisinde tecrübe kazanmış doktorların bulunduğu sağlık merkezlerinde tıbbi yardım almak önemlidir.

Akut lösemi hastalarında tedaviye hemen başlanmalıdır. Tedavinin birinci bölümü hastalığın başlangıcında uygulanan bir tedavi olan  “remisyon-indüksiyon tedavisi” olarak adlandırılır. Bu dönem haftalık bir tedavidir ve mutlaka hastanede yatırılarak yapılmalıdır. Tam remisyon elde edilen hastalar “konsalidasyon” veya “pekiştirme” tedavisi olarak adlandırılan tedavilere devam ederler. Pekiştirme tedavilerinin amacı sağlanmış olan tam remisyonun uzun süreli devam etmesidir. Bir başka deyişle sağlanan iyilik halinin uzun süre ve hastalıksız olarak devam ettirilmesidir. Pekiştirme tedavileri kök hücre transplantasyonu (kemik iliği transplantasyonu)  ile birlikte veya transplantasyon olmadan yapılan kemoterapiyi kapsayabilir.

AML ve ALL de belirli faktörler göz önünde bulundurularak hastanın risk durumu ortaya çıkarılır. Bu aşamada hastanın pekiştirme tedavisi olarak kemik iliği transplantasyonu mu yoksa transplantasyon olmadan sadece kemoterapi ile mi devam edeceğine karar verilir. Orta ve yüksek riskli akut lösemilerde eğer uyumlu kemik iliği vericisi (donörü) var ise kemik iliği transplantasyonu tercih edilebilir. İyi risk faktörleri olan lösemi hastalarında sadece kemoterapi ile pekiştirme tedavileri uygulanır.

KML'de tanı konar konmaz tedaviye başlamalıdır. Tedaviye genellikle "imatinib mesilat" etken maddeli ilaçlar ile başlanır. İmatinib tedavisi ile uzun süreli hastalık kontrolü sağlanmaktadır. KML hastaları günde 1 adet ilaç alarak remisyona girmekte ve çok uzun yıllar imatinib sayesinde hastalıksız takip edilmektedirler.

Bazı KLL hastaları teşhisten sonra uzun süre tedaviye ihtiyaç duymayabilirler. Hastanın yaşı, ek hastalıkları, lösemi risk durumu ve lösemiye bağlı şikayet ve bulguların yoğunluğuna göre tedaviye ne zaman başlanacağına karar verilir. Tedaviye gereksinim duyan hastalar tek başına veya kombine olarak kemoterapi ve monoklonal antikor tedavisi alırlar. Allojenik kök hücre transplantasyonu bazı hastalar için bir tedavi seçeneği olabilir.

Lösemi Tedavisi Sırasında Nelere Dikkat Edilmeli?

Akut lösemi tedavisinde kullanılan kemoterapik ilaçlar kemik iliğini baskıladıkları için kemoterapi sırasında hastaların eritrosit, trombosit süspansiyonuna ihtiyaçları olur. Bu dönemde hastaların lökositleri de düştüğü için mikroplara karşı daha duyarlı hale gelirler. Bu yüzden lökositlerin düşük olduğu dönemde hasta ziyaretlerinin sınırlandırılması ve hastalara hastane dışından yiyecek ve içecek getirilmemesine özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir. Hastane kurallarına mutlaka uyulmalıdır. Oda ziyaretine izin verilen hastaların odasına ziyaretçiler sıra ile girmeli ve bir kişiden fazla ziyaretçi aynı anda odada bulunmamalıdır. Özellikle nötropenik durumda hasta ziyareti kısıtlanmalıdır.

Löseminin Sosyal Etkileri

Hastaya “Lösemisin” demek, hastada hayatının bir anda tamamıyla değiştiği hissi yaratabilir. Ancak bilinmelidir ki teşhisten sonra birçok lösemi hastasının hayatta kalır. Her ne kadar bazı hasta yakınları karşı çıksa bile hastanın hastalığını ve tedavisini bilmesi lösemiyle başa çıkmayı kolaylaştırabilir. Hastalar öncelikle lösemi tipini ve tedavisini öğrenmeye yoğunlaşmak isteyebilir. Daha sonra hastalığın remisyon ve iyileşmeye yönelebilirler. Hastalar sağlık ekiplerinden sadece tıbbi kaygıları için değil, hastalık ve tedavisine ilişkin duygusal konularda da yardım ve rehberliklerini talep etmelidir. Hastalar ve bakıcıları, sağlık hizmeti sunanlarla kanser tedavisinin uzun dönem ve geç etkileri konusunda konuşmalıdırlar.

Kullanılan ilaçlar kısırlık yapar mı?

Hastaların çoğu yüksek dozlarda kemoterapiler aldıklarından kısırlık (infertilite) olabilir. Erkek hastalarda tedavi öncesi sperm dondurulması önerilir. Bayan hastalar için durum biraz daha güçtür. Zira yumurta dondurulması işlemindeki başarı oranı çok düşüktür. Embriyo dondurulmasının sonuçları daha iyidir.

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi nedir, nasıl yapılır?

Göğüsteki iman tahtası (sternum) ya da kalça kemiğine özel bir iğne ile girilerek kemik iliğinin enjektör yardımı ile alınmasıdır. Lösemi tanısının konulmasında olmazsa olmaz işlemlerden bir tanesidir. İliğin alınacağı bölge temizlendikten sonra lokal anestezi ile uyuşturulur ve böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur.  Biyopside ise kemik iliği aspirasyonu gibi kalça kemiğine özel iğne yardımıyla, lokal anestezi altında girilir ve kemik iliğinin sert kısmından küçük bir örnek alınır.

HEMOSTAZ NASIL SAĞLANIR?

Normal şartlarda kan hücreleri kemik iliğindeki yapım evresinden, retiküloendotelyal sistemde fagosite edildiği ana kadar, endotel ile kaplı alanlarda hareket ederler. Bu durum damarın açık kalmasını ve kan akımının devamını sağlar. Damarda kanın akışı bazı fizik prensiplere dayanmaktadır. Damarın büyüklüğüne göre değişmekle beraber kan akımının etkisiyle, damarın ortasında akım hızı yüksektir. Akım hızı damarın duvarına doğru yavaşlar. Kandaki hücrelerin büyüklüğü farklıdır, büyüklük ile hız arasında bir ilişki vardır. Damarın orta tabakasında en hızlı bir biçimde, en büyük kan hücreleri olan lökositler hareket ederler, yanlarda eritrositler yer alır. Damar duvarına en yakın bölgede, en yavaş seyreden, en küçük hücrelerden oluşan tabakayı trombositler oluşturur (1,2).

Damarların içi endotel adı verilen tek katlı bir yassı epitel ile örtülüdür. Endotel, damarın cidarında bulunan lifsel proteinlerin kan hücreleriyle temasını engelleyen önemli bir fizik bariyerdir. Endotel oldukça aktiftir, değişik uyaranlarla yüzeyinde eksprese edilen yüzey adezyon moleküllerinin profili sürekli değişir. Bu değişim kan içindeki düzenleyici proteinlere ve hücrelere sinyal iletilmesini sağlar. Endotel salgıladığı heparin benzeri maddeler sayesinde yüzeyinde pıhtılaşma proteinlerinin aktive olmasını engeller, bu durum damarın açık tutulmasını sağlar (1,2).

Von Willebrand faktör (vWF) endotelde ve megakaryositlerde büyük multimerler halinde sentezlenir. Endotelde Weibel Pallade cisimciklerinde depolanır. Endotel tarafından subendotelyal yüzeye bırakılan büyük vWF multimerleri trombositlerin adezyonunda görev alır. Plazmaya geçen vWF bir metalloproteinaz (ADAMTS) ile parçalanır, ortaya çıkan subunitler kanda faktör VIII'i taşır. vWF hem primer, hem de sekonder hemostazda görev alır. Ağır eksikliklerinde trombositlerin endotel altındaki dokulara yapışması bozulduğu gibi, kanda faktör VIII taşınamayacağından hemofili A benzeri kanama bulguları ortaya çıkabilir (3).

Herhangi bir nedenle endotel bütünlüğünü kaybederse endotel altı lifsel yapı ve buna bağlı vWF'ün açığa çıkması trombosit adezyonuna ve ardından agregasyona neden olur. Bu süreç "primer hemostaz" olarak adlandırılır. Bu arada açığa çıkan doku faktörünün pıhtılaşma sistemini etkilemesiyle trombositlerin etrafında fibrin ağı meydana getirilir. Trombüs kitlesi sabitleştirilip damar duvarına yapıştırılır. Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonuyla oluşan bu sürece "sekonder hemostaz" adı verilir. Hemostaz primer ve sekonder hemostazın ardışık ve tamamlayıcı etkileşimiyle gerçekleşir. Primer hemostazda trombositler, vWF ve damar yapısı; sekonder hemostazda pıhtılaşma faktörleri görev yapar (1,2,3).

TROMBOSİTLER

Trombositler, kemik iliğinde megakaryosit adı verilen çok çekirdekli dev hücrelerin sitoplazmasından oluşur. Ortalama yaşam süreleri 10 gündür. Kanın hücresel elemanlarından biri olarak tanımlanmalarına rağmen, aslında gerçek anlamda bir hücre değildir, nükleusları yoktur. May-Grünwald-Giemsa ile boyanmış periferik yayma ışık mikroskobunda incelendiğinde trombositler mavi-gri renkte izlenir. Normalde sayıları /mm³'tür. Şekilleri yuvarlak veya ovaldir. Büyüklükleri yaklaşık µm'dir. Arada daha iri trombositler bulunabilir. Periferik yaymada trombositlerin kümeler oluşturması sayısı ve kısmen fonksiyonları hakkında önemli ipuçları verir. Bu nedenle periferik yaymanın kan sayım tüplerinden alınan kanla değil, hastanın parmak ucundan alınan bir damla kan ile yapılması gerekir. Işık mikroskobu ile incelendiğinde 10 ve daha fazla trombositten oluşan kümeler görüldüğünde kabaca trombosit sayısının / mm³'ün üzerinde olduğu kabul edilir (4).

Aktive olmamış (resting) trombositler diskoid şekildedir. Elektron mikroskobuyla incelendiğinde trombositlerin plazma membranının üç katlı yapısı dikkat çekicidir. Bu yapı kolesterol, glikolipid ve glikoproteinlerden zengindir. Trombosit içeriğindeki fosfolipidlerin yarısından fazlası membranın iç yüzeyinde yer alır. Trombosit aktivasyonu sırasında fosfolipidler trombosit yüzeyine geçer ve koagülasyon sisteminin önemli basamaklarının gerçekleşmesi için fosfolipidden zengin bir yüzey oluşturur. Plazma membranı içeriye doğru katlanarak kanallar oluşturur (açık kanaliküler sistem).

Trombositlerde nükleus yoktur. Ancak içinde peroksizomlar, mitokondria, lizozomlar ve değişik renkte ve büyüklükte granüller (alfa granülleri ve dense granüller) bulunur. Alfa granüllerinde trombosit faktör 4, beta-tromboglobulin, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibrinojen, trombospondin, plazminojen aktivatör-inhibitör 1, vWF, P-selektin ve glikoprotein IIb-IIIa reseptörü yer alır. Dense granüllerde ise serotonin, ATP, ADP, kalsiyum, pirofosfat ve histamin bulunur. Granüllerde depolanan bu maddeler, hemostaz, inflamasyon, vasküler tonus, fibrinoliz ve yara iyileşmesinde rol oynar (4).

Eğer endotelin bütünlüğü bozulursa, endotel altında bulunan kollajen, fibronektin, laminin gibi lifsel yapılar açığa çıkar. Özellikle kan akım hızının yüksek olduğu bölgelerde GPIb-V-IX kompleksinin subendotelyal lifler ve buna bağlı vWF'ye bağlanmasıyla trombositler endotel altındaki dokulara yapışmaya başlarlar. GPIb-V-IX kompleksinin vWF ile yaptığı bağlanma hızlı birleşme ve ayrılma şeklindedir. Bu trombositlerin endotel üzerinde hızlarının azalmasına neden olur. Yavaşlayan trombositler iki önemli kollajen reseptörü GPVI ve GpIa-IIa (integrin alfa2beta1) ile endotel altındaki dokulara sıkıca bağlanır ve adezyon tamamlanır. Adezyon trombosit içine sinyaller gitmesine neden olur ve trombosit aktive olur. Aktivasyon sırasında trombosit içeriğindeki vazoaktif ve trombo-stimülan maddeleri dışarı boşaltır, şekil değiştirerek yalancı ayakçıklar (psödopodlar) şeklinde uzantılar yapar, membranını negatif yüklü fosfolipidlerden zengin hale getirir ve yüzeyinde yeni reseptörler eksprese eder. Aktivasyondan sonra yüzeyde yer alan GPIIb-IIIa reseptörü, fibrinojen aracılığıyla trombositlerin birbirlerine yapışmasını (agregasyonu) sağlar. Sonuçta oluşturulan trombosit tıkacı ile primer hemostaz sağlanmış olur. Aktivasyon sonrası yüzeyde eksprese edilen P-selektin lökositler, monositler ve bunlardan kaynaklanan mikroveziküllerde bulunan PSGL-1 ligandı ile birleşir; doku faktörü salınımına neden olur. Böylece koagülasyon sistemi aktive edilir (1,2,3,4).

TROMBOSİT HASTALIKLARI

Trombositlerin sayısını ve fonksiyonlarını azaltan hastalıklar kanama eğilimine, artıran durumlar ise tromboz eğilimine neden olacaktır.

Trombosit sayı ve fonksiyonlarının bozulması primer hemostaz tipi kanamaya neden olur. Kanamalar travmadan hemen sonra meydana gelir (erken kanama). Cilt içinde kırmızı mor döküntüler (purpura) ve mukozal kanamalar (diş eti ve burun kanaması, menoraji gibi) tipiktir. Purpura eğer nokta nokta cilt kanaması şeklinde ise "peteşi", daha geniş mor alanlar şeklinde olursa "ekimoz" adını alır. Ağır trombositopenik hastalarda ağız içinde hemorajik büller görülebilir. Trombositopenik hastalarda purpura ciltten kabarık değildir (palpe edilemez). Başlangıçta kırmızı- mordur, zamanla yeşil-sarı renk alır ve ciltte pigmentasyon bırakmadan kaybolur.

Trombosit sayısı oluşturulacak primer tıkacın boyutunu belirleyen en önemli parametre olduğundan, primer hemostazın değerlendirilmesinde trombosit sayısı önemlidir. Otomatik kan sayım cihazlarındaki değerler klinik ile örtüşmüyorsa, mutlaka parmak ucundan yapılacak periferik yayma ile doğrulanmalıdır. Trombosit sayısı in vivo normal olduğu halde hemogramda trombositopeni görülmesi "yalancı trombositopeni" olarak adlandırılır. Periferik kanda dev trombositlerin olması, EDTA'ya bağlı aglütinasyon, trombosit satellitizmi (trombositlerin rozet şeklinde nötrofillere bağlanması) ve GPIIb-IIIa antagonistlerinin kullanılması yalancı trombositopeni yapan nedenlerin başında yer almaktadır (4).

Trombosit sayısının /mm³ arasında olmasının hemostaz açısından önemli bir klinik veya laboratuvar yansıması yoktur. Trombosit sayısı     < /mm³ olduğunda travma sonrası uzamış kanama görülebileceğinden elektif cerrahi girişimler sırasında trombosit sayısının > /mm³ olması istenir. Eşlik eden başka bir hastalık yoksa /mm³ ve üzerindeki değerlerde doğuma (vaginal veya sectio ile) ve solid organ biyopsilerine izin verilebilir. Trombosit sayısı < /mm³olduğunda çabuk morarma başlar, < /mm³ olduğunda spontan kanama görülebilir, < /mm³ olduğunda hayatı tehdit edecek kanama riski çok yüksektir (4).

Trombosit sayısının yeterliliği yanında fonksiyonlarının da iyi olması gereklidir. Trombosit fonksiyonlarını ölçmek için kanama zamanı testi (Duke testi, IVY testi), trombosit agregasyon testleri (agonist ile agregasyon, PFA), tromboelastografi, trombosit yüzey reseptörlerinin akım sitometri yoluyla değerlendirilmesi, trombosit salınım fonksiyonlarının ölçülmesi gibi değişik testler kullanılmaktadır.

TROMBOSİTOPENİYE NEDEN OLAN HASTALIKLAR

Trombositopeniye neden olan hastalıklar uzun bir liste oluşturur (Tablo 1). İlk değerlendirmede hastanın anamnezi, aile öyküsü, kullanmakta olduğu ilaçlar ve klinik muayene bulguları çok önemlidir. Çocukluk çağından itibaren kanama bulguları olan veya aile öyküsü olan hastalarda konjenital sebepler araştırılmalıdır. Ateş, terleme, kilo kaybı gibi şikayetlerin varlığında infeksiyonlar ve maligniteler akla gelmelidir. Fizik muayenede purpura yanında iskelet anomalileri, splenomegali, hepatomegali, lenfadenomegali araştırılmalıdır. Periferik yaymada trombosit morfolojisi, küme oluşturması, lökosit ve eritrositlerdeki değişiklikler ve anormal hücreler dikkatle incelenmelidir. Periferik yaymada iri trombositler varsa, makrotrombosit yapan hastalıklar veya trombosit yapım hızının arttığı (örneğin immün trombositopenik purpura) durumlar araştırılmalıdır.

Konjenital Trombositopeniler

MYH9- ile ilişkili hastalıklar: MYH9 geninde gelişen mutasyonlar May Heglin anomalisi, Fechtner sendromu, Ebstein sendromu ve Sebastian sendromuna neden olur. Bu hastalıklar otozomal dominant geçer, genin kodladığı miyozin ağır zinciri trombositler, lökositler, koklea ve böbreklerde bulunur. Mutasyonun yeri ve şiddetine göre klinik bulgular değişir. Hastalarda makrotrombositler, trombositopeni, lökositlerde Döhle cisimciğine benzer inklüzyonlar, işitme bozuklukları, nefrit, katarakt görülebilir. Kanama genellikle hafiftir (4,5).

Bernard-Soulier hastalığı: GP Ib-V-IX kompleksinde gelişen mutasyonlar sonucu oluşan, otozomal resesif bir hastalıktır. Trombositlerin adezyon yeteneği bozulmuştur. Doğumdan itibaren kanama bulguları vardır. Hafif trombositopeni (/mm³) vardır, periferik yaymada dev trombositler görülür. Trombosit agregasyon testleri yapıldığında ristosetin ile agregasyonun bozulduğu; ADP, epinefrin ve kollagen ile agregasyonun normal olduğu izlenir. Akım sitometrisi ile reseptörün ekspresyonunda azalma/kaybolma gösterilmesi tanı koydurucudur (6).

Glanzmann trombastenisi: GP IIb-IIIa reseptöründe mutasyon sonucu oluşan otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Doğumdan itibaren kanama bulguları mevcuttur. Bu hastalarda trombosit sayısı ve morfolojisi normaldir, ancak yaymada küme görülmez. Agregasyon testlerinde ristosetinle agregasyon normaldir; ADP, kollagen ve epinefrin ile agregasyon bozulmuştur. Pıhtı retraksiyonu olmaz. Akım sitometrisi ile GPIIb-IIIa reseptörünün kantitatif değerlendirmesi yapılır (7).

Ailevi Akdeniz makrotrombositopenisi: Otozomal geçişli bir hastalıktır. Hafif trombositopeni yapar. Periferik yaymada dev trombositler vardır. Kanama eğilimi yapabilir (5).

Von Willebrand hastalığı (vWH): vWF geninde oluşan mutasyonlar vWH'ye neden olur. Bu hastalık aslında toplumda sıktır (%1), ancak hastaların sadece %10'unda kanama bulguları görülür, bunların da büyük bir kısmı atlanmaktadır. Hastalığın 3 tipi vardır. Tip1 vWH'li olguların %'ini oluşturur, vWF yapısal olarak normaldir, ancak miktarı azalmıştır. Tip2 hastalıkta kalitatif defekt mevcuttur, 4 ayrı altgrup vardır: Tip2A'da multimerlerin kesilme noktasındaki mutasyon vardır. Metalloproteaz ile kesilme hızlanır. Tip2B'de trombosite bağlanma noktasında mutasyon mevcuttur, anormal vWF multimerleri trombositlere bağlanarak trombositopeniye neden olur. Tip2M nadirdir, vWF A1 parçasındaki mutasyonlarla olur. Multimer dağılımı normal olduğu halde trombositlere ve FVIII'e bağlanma bozuktur. Tip2N'de trombositle ilişkili vWF fonksiyonları normaldir, FVIII'e bağlanma bozulmuştur. Tip3 son derece nadirdir, vWF hemen hemen hiç yapılamaz. Sonuçta FVIII de taşınamayacağından hemofili A'ya çok benzer. Kanama bulguları ağırdır (3).

İmmün Trombositopeniler

İdiopatik Otoimmün Trombositopenik Purpura (İTP): Trombosit glikoproteinlerine karşı oluşan otoantikorların neden olduğu edinsel bir hastalıktır. İTP çocuklarda sıklıkla akut olarak başlar, genellikle trombositopeni ağırdır, birkaç hafta içinde kendiliğinden düzelir, nadiren kronikleşir. Oysa erişkinlerde genellikle sinsi başlar, kronik seyreder, kadınlarda daha sıktır, spontan düzelme nadirdir. Olguların yaklaşık %80'inde otoantikorlar GP IIb-IIIa kompleksine bağlanır. Antikor ile kaplı trombositler başta dalak olmak üzere retikülendotelyal sistemde antijen-sunan hücrelere Fc reseptörleri yoluyla bağlanır. Trombositlerin yıkılması immün yanıtın şiddetlenmesine neden olur. Antijen-sunan hücreler trombosit antijenleri ile aktive olduğunda hem CD4-pozitif T hücre klonlarını, hem de antijen-spesifik T hücre klonlarını aktive eder. Bu farklı antijenlere spesifik T hücre klonları, farklı B hücre klonlarının aktivasyonuna neden olur. Böylece hastaların büyük bir kısmında spesifik bir hedef antijen ile başlayan immün reaksiyon, diğer trombosit antijenlerine karşı oluşan antikorlarla katlanarak devam eder. Trombosit sayısı azalınca kemik iliği yapımı artırarak yanıt verir. Genellikle İTP hastalarında kemik iliğinde megakaryosit sayısı normal veya artmıştır. Bununla birlikte oluşan antikor megakaryositlerde de paylaşılan bir antijene yönelik ise kemik iliğinde megakaryosit sayısı azalmış bulunabilir. Son yıllarda bazı hastalarda megakaryositlerden trombosit yapımının da defektli olduğu gösterilmiştir.

Trombositopeninin şiddeti semptomları belirleyen en önemli unsurdur. Bu arada hastanın ek hastalıklarının olması (üremi, aspirin veya anti-inflamatuvar ilaç kullanımı, karaciğer yetersizliği gibi) kanamaların şiddetini artıracaktır. Trombosit sayısı /mm³'den az olan hastalarda purpura belirgindir. Hematüri, hemoptizi ve gastrointestinal kanama daha seyrektir. İntrakraniyal kanama nadirdir ve genellikle trombosit sayısı /mm³'den az olan hastalarda görülmektedir. Ağız mukozasında hemorajik büller görülmesi trombositopeninin ağır olduğunu işaret eden önemli bir bulgudur.

İTP tanısında spesifik bir laboratuvar yöntemi yoktur, bu nedenle tanıda trombositopeni yapan diğer nedenlerin dışlanması çok önemlidir. Kanama bulguları dışında anamnez ve klinik muayene normal olmalıdır. Konstitüsyonel semptomların (ateş, kilo kaybı gibi) ve belirgin organomegalinin varlığı İTP tanısından uzaklaştırır, böyle olgularda mutlaka diğer hastalıklar aranmalıdır. Ailede trombositopeni mutlaka sorgulanmalıdır. Laboratuvar incelemesinde izole trombositopeni tipiktir. Yaymada arada dev trombositler görülebilir. Hemoglobin konsantrasyonu ve hematokrit genellikle normaldir. Aşırı kanama bulguları olan olgularda demir eksikliği anemisi olabilir. Bazen Coombs-pozitif otoimmün hemolitik anemi İTP'ye eşlik edebilir (Evans sendromu).

İTP kılavuzlarında 60 yaşın altında, tipik prezentasyonu olan, ilk basamak tedaviye iyi yanıt veren veya splenektomi düşünülmeyen olgularda ilk değerlendirmede kemik iliği incelemesi önerilmemektedir. Bununla beraber bazı hematologlar özellikle çocuklarda ve 40 yaş üstündeki erişkinlerde miyelodisplazi ve lösemi ayırıcı tanısının yapılabilmesi için kemik iliği biyopsisi gerektiğini savunmaktadırlar.

ITP tedavisinin komplikasyonları önemli sonuçlar doğurabileceğinden, tedavi kararı verirken çok dikkatli olmalıdır. Trombosit sayısı /mm³'ten fazla olan ve kanama bulguları olmayan olgularda tedaviye gerek yoktur ve güvenle takip edilebilir. Trombosit sayısı /mm³ altında olan olgularda, trombosit sayısı /mm³ arasında olup kanama bulguları olanlarda veya kontrolsüz hipertansiyon ve peptik ülser gibi kanama riskini artıracak hastalığı olanlarda tedavi gerekir. Eğer İTP'li bir olguda intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama, masif hematüri veya internal hematom varsa bu olgular mutlaka hastaneye yatırılmalı ve acil olarak trombosit sayısı yükseltilmelidir. Genellikle acil tedavide parenteral glukokortikoid tedavi (metil prednizolon 1 g/gün, 3 gün), IVIg (1 g/kg/gün, 2 gün) veya IVIg + parenteral glukokortikoid birlikte verilir. Akut kanaması olmayan olgularda genellikle başlangıç tedavisinde oral prednizon ( mg/kg/gün) başlanır. Glukokortikoidler otoantikor yapımını azaltır, makrofajların fagositoz yeteneğini bozar, kemik iliğinde trombosit yapımını artırır ve kapiller sızmayı engeller. İTP'de başlangıç tedavisinde dört günlük yüksek doz deksametazon tedavisi de kullanılabilir. Sonuçta hangi doz uygulanırsa uygulansın, glukokortikoidlerle elde edilen kalıcı cevabın % arasında değiştiği bilinmektedir. Steroide cevapsız İTP hastalarında splenektomi önerilir. Splenektomiye hazırlanırken mutlaka kemik iliği incelenip başka bir patoloji olmadığı gösterilmelidir. Hastalar splenektomiden en az 10 gün önce kapsüllü bakterilere karşı aşılanmalıdır (pnömokok, meningokok ve hemofilus influenza aşıları). Splenektomi laparoskopik veya açık yapılabilir. Genellikle splenektomiden hemen sonra saatler içinde trombosit sayısı normale döner. Olguların %20'sinde splenektomi başarısızdır. Bu olgularda belli bir tedavi algoritması yoktur; klinik bulgular, yaş, trombosit sayısı, hastanın yaşam tarzı ve eşlik eden hastalıklara göre bir tedavi şekli oluşturulur. Eğer hastada kanama riskini artıracak bir durum yoksa, trombosit sayısı /mm³ üstünde olan olgular tedavisiz izlenir. Splenektomi sonrası trombosit değeri /mm³ altında olanlarda veya kanama bulguları olanlarda anti CD monokonal antikorları (rituksimab), vinkristin, anti-(Rh)-D antikorları, azatioprin, danazol, siklosporin, siklofosfamid denenebilir. Son yıllarda trombopoietin reseptörünü uyaran (trombopoietin-mimetik) ilaçlar ile trombosit sayısının artırılabileceği gösterilmiştir. Etkileri geçicidir, tromboz ve kemik iliği fibrozu riski olduğundan kısa süreli kullanım için onay almışlardır (4).

Allo-immün trombositopeni: Yenidoğanda anneden geçen anti-trombosit antikorları trombositopeniye neden olabilir (neonatal alloimmün trombositopeni). Çok transfüzyon yapılmış kişilerde trombosit antijenlerine karşı oluşan antikorlar, trombositopeniye yol açabilir (post-transfüzyon purpura) (4).

Trombotik mikroanjiyopatiler (TMA): TMA çeşitli organları tutan, mikrodolaşımda trombosit tıkaçlarının oluşmasıyla karakterize bir durumdur. Trombotik trombositopenik purpura (TTP, Moschowitz sendromu) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) tipik örnekleridir. TTP, von Villebrand faktörü parçalayan ADAMTS adlı metalloproteinaz enziminin eksikliği sonucu gelişir. ADAMTS geninde oluşmuş konjenital mutasyonlar, otoantikorlar ve bazı ilaçların kullanımı ADAMTS eksikliğine neden olabilir. ADAMTS eksikliğinde vWF kesilemez, kanda oldukça büyük multimerler şeklinde dolaşır ve endotelin üzerinde uzun zincirler oluşturur. Trombositlerin bu uzun von Willebrand multimerlerine bağlanması ile küçük damarlarda trombosit tıkaçları meydana gelir. Buradan geçmekte olan eritrositler mekanik olarak parçalanır. Bu tıkaçlar başlıca merkezi sinir sitemi ve böbreklerde fonksiyon bozukluklarına yol açar, venöz ve arteryel aşikar tromboz eşlik edebilir. Hastalığın pentadı; trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, böbrek yetersizliği, dalgalanan nörolojik bulgular ve ateştir. TTP tanısında periferik kanda fragmante eritrositlerin (şistositler) görülmesi, LDH yüksekliği, retikülositoz yanında koagülasyon testlerinin normal oluşu tipiktir. Direkt anti-globulin (Coombs) testi negatiftir. Tedavide eksik olan ADAMTS enzimini yerine koymak ve anti-ADAMTS antikorlarını uzaklaştırmak için plazma değişimi tedavisi yapılır. Beraberinde glukokortikoid verilir. Refrakter olgularda splenektomi uygulanır, vinkristin denenebilir. Trombosit değeri ne olursa olsun, trombosit transfüzyonu yapılması kontrendikedir. Ancak hayatı tehdit eden ağır kanama söz konusu ise trombosit transfüzyonu gündeme gelebilir (3,8,9).

HÜS, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. TTP'den başlıca klinik farkı nörolojik bulguların olmamasıdır. Olguların %90'ı çocuktur ve ishal ile ilişkilidir (tipik HÜS, D+ HÜS). Bu olgularda enterohemorrhagic Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Citrobacter, Streptococcus pneumoniae gibi Shiga-toksin veya vero-toksin üreten mikroorganizmaların neden olduğu kanlı ishallerin arkasından ( gün sonra) HÜS gelişir. Olguların çoğunda destek tedavisi (eritrosit transfüzyonu ve gerekirse diyaliz) ile iyileşme sağlanır. İshal ile ilişkili olmayan (atipik HÜS, D- HÜS) sinsi başlar, relapslarla seyreder ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açar. Atipik HÜS kompleman düzenleyici proteinlerde edinsel veya konjenital eksiklik sonucu meydana gelmektedir. Faktör H, faktör I ve membran kofaktör proteini mutasyonları veya bunlara karşı oluşan antikorlar anormal kompleman aktivasyonuna yol açarak HÜS gelişimine neden olmaktadır (8,9).

Tüketim koagülopatisi veya yaygın damar içi pıhtılaşması sendromu infeksiyonlar, maligniteler, kemoterapi ve radyoterapi sırasında ortaya çıkan ağır bir durumdur. Endotel hasarı ve aşırı trombin oluşumuyla karakterizedir. Tüketim koagülopatisinde TMA'dan farklı olarak, aşırı fibrin oluşumu mikrodolaşımda trombüslere neden olur. Trombüslere çarpan eritrositlerin yıkılması hemolitik anemi ve periferik yaymada fragmante eritrositlerin görülmesine neden olur. Aşırı trombosit tüketilmesi trombositopeniyle sonuçlanır. Koagülasyon faktörlerinin aşırı kullanılması protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanını uzatır, fibrinojen azalır, fibrin yıkım ürünleri artar. Değişik organların mikrotrombüslerle hasarı sonucu böbrek yetersizliği, erişkin sıkıntılı solunum sendromu, karaciğer yetersizliği ve nörolojik bulgular gelişebilir. Tedavide tüketim koagülopatisine neden olan durumun (gram-negatif sepsis, malignite vb.) tedavisi ve destek tedavisi (trombosit, eritrosit ve taze dondurulmuş plazma transfüzyonları) uygulanır. Büyük damar trombozları gelişen olgularda antikoagülan tedavi kullanılabilir.

Trombositlerin Anormal Dağılımı

Splenomegali ve hipersplenizm: Dalak sol hipokondriumda yer alır. Orta koltuk altı çizgisinde kostalar arasında perküte edilir. Vücudun en büyük lenfoid organıdır. Ağırlığı erişkinde gram arasındadır. Vücuttaki kanın yaklaşık 1/3'ü dalakta sekestre edilir, acil durumlarda bu kan sirkülasyona yardımcı olur. Dalağı büyüten hastalıklarda sekestre edilen kan miktarı artar, hafif-orta derecede değişen sitopeniler (izole trombositopeni, bisitopeni, pansitopeni) izlenir. Viral hepatitlerin endemik olduğu ülkelerde en sık trombositopeni nedeni portal hipertansiyona bağlı hipersplenizmdir. Hipersplenizmde görülen trombositopeni bazen kronik İTP ile karışabilir. Her ikisinde de kemik iliği aspirasyonunda megakaryosit bol bulunur. Fizik muayenede kronik karaciğer hastalığına ait bulguların (sarılık, splenomegali, asit, telenjiektazi, arteryel örümcek gibi) bulunması, batın ultrasonografisinde splenomegali ile birlikte portal sistemde basınç artışı bulgularının olması hipersplenizm tanısında önemlidir (4,10).

Ağır hipotermi geliştiğinde (< 25°C) veya kardiyovasküler cerrahi sırasında ekstra-korporeal soğutma uygulandığında trombosit sayısı azalabilir. Hayvan deneylerinde aşırı soğuk uygulandığında trombositlerin dalakta ve karaciğerde sekestre edildiği, ısıtma sonrası tekrar dolaşıma katıldığı gösterilmiştir (4).

Masif kan transfüzyonu: Eğer bir hastaya 24 saat içinde total kan volümü kadar kan transfüzyonu gerekiyorsa, üç saat içinde total kan volümünün yarısı kadar kan transfüzyonu gerekiyorsa veya bir saat içinde dört ünite ve daha fazla transfüzyon gerekiyorsa masif kan transfüzyonu olarak kabul edilmektedir. Bu sırada verilen kan ürünlerinde trombosit miktarı düşük olacağından, dilüsyonel trombositopeni gelişir. Masif transfüzyonun en önemli komplikasyonları arasında sayılan hipotermi, asidoz ve koagülopati trombositopeniyi ağırlaştırabilir (4).

Gebelikle ilişkili trombositopeni: Gebelikte trombositopeni sık karşılaşılan bir durumdur (Tablo 2).

Gebelerin yaklaşık %'sinde herhangi bir patolojik durum olmadığı halde trombosit değeri ikinci trimestırdan itibaren azalabilir. Gestasyonel trombositopeni olarak adlandırılan bu durumda trombosit değeri genellikle /mm³'ün üzerindedir, kanama riski yoktur, bebekte trombositopeniye yol açmaz. Etyopatogenezde hemodilüsyon, endotel hasarı, plasentanın trombositleri tüketmesi, gebelik sırasında megakaryopoezin depresyonu suçlanmaktadır. Doğumdan hemen sonra normale döner. Gebelikte eğer birinci trimestırdan itibaren izole trombositopeni varsa ve trombosit değeri herhangi bir trimestırda < /mm³ oluyorsa, öncelikle İTP düşünülmelidir.

Gebelikte hipertansiyon ve proteinüri olması pre-eklampsi, bu tabloya nörolojik bulguların eklenmesi eklampsi olarak tanımlanır. Pre-eklampsi olgularının yarısında trombositopeni vardır. Pre-eklampsinin şiddetiyle trombositopenin şiddeti doğru orantılıdır. HELLP sendromu (hemoliz, karaciğer fonksiyon testlerinin yükselmesi, trombositopeni) gebelikte görülen bir mikroanjiyopatik hemolitik anemidir. TTP'ye klinik ve laboratuvar olarak benzer, ancak TTP'de nörolojik tutulum yerine, karaciğer tutulumu belirgindir. Pre-eklampsi, eklampsi ve HELLP sendromu annenin hayatını tehdit eden durumlardır, mortalite yüksektir. En etkili tedavi hemen doğumun gerçekleştirilmesidir (4).

TROMBOSİTOZ YAPAN DURUMLAR

Trombosit sayısının > /mm³ olması trombositoz olarak tanımlanmaktadır. Trombosit sayısının çok arttığı durumlarda arteryel ve venöz tromboz riski artmaktadır. Ancak trombosit sayısının artışı bazen yapım kusuru ile birlikte olabilmektedir, bu olgularda kanama bulguları görülebilir. Trombositoza neden olan durumlar başlıca üç grupta toplanır: ailevi (familyal) nedenler, reaktif trombositoza yol açan durumlar ve klonal tromboz yapan hastalıklar.

1. Ailevi (familyal) trombositoz: Trombopoietin genindeki spesifik mutasyonlar ailevi trombositoza neden olabilmektedir. Genellikle otozomal dominant geçer. Oldukça nadirdir. Ailede birden fazla bireyde trombositoz olması dikkat çekicidir. Klinik bulguları heterojendir.

2. Reaktif trombositoz: En sık rastlanan trombositoz nedeni aslında reaktif trombositozdur. Akut kan kaybı, akut infeksiyon, akut veya kronik inflamasyon (inflamatuvar bağırsak hastalığı, tüberküloz vb), demir eksikliği anemisi, hemolitik anemi, splenektomi, maligniteler, kemoterapi veya radyoterapiye bağlı kemik iliği depresyonunun iyileşme dönemi, ağır egzersiz, cerrahi girişim ve çeşitli ilaçların kullanımı (vinkristin, adrenalin, sitokinler) reaktif trombositoza neden olabilirler. Reaktif trombositozda trombosit artışı genellikle akut faz cevabı ile ilişkilidir. Neden olan tablo ortadan kalkınca veya remisyona girince trombositoz da geriler veya kaybolur. Reaktif trombositozda trombosit sayısı /mm³'e kadar çıkabilmektedir, bu nedenle klonal trombositozdan ayırmak kolay değildir.

3. Klonal trombositoz:Kronik miyeloproliferatif hastalıklarda (kronik miyeloid lösemi, polisitemia vera, esansiyel trombositemi, idiyopatik miyelofibroz) trombositoz önemli bir bulgulur. Kronik miyeloproliferatif hastalıkları periferik kan bulguları ve kemik iliği inelemesi ile ayırmak her zaman mümkün değildir. Kronik miyeloid lösemi tanısında Philadelphia kromozomunun (9 ve kromozomlar arasındaki translokasyon) ve bunun ürünü olan BCR-ABL onkogeninin gösterilmesi şarttır. Kronik miyeloid lösemi dışındaki miyeloproliferatif hastalıkların tanısında ise fizik muayene, periferik kan ve kemik iliği bulgularına göre tanı konulmaktadır. Eritroid dizide artışın ön planda olduğu durumlarda polistemia vera, kemik iliğinde fibrozun arttığı durumlarda idiyopatik miyelofibroz tanısı konulmaktadır. Esansiyel trombositemi trombosit sayısında aşırı yükselme ile seyreder. Tanı için reaktif nedenlerin dışlanması gereklidir. Kemik iliğinde megakaryosit kümelerinin görülmesi ve fibroz varlığı esansiyel trombositemiyi kuvvetle destekler. Ancak, bu bulguların hiçbiri spesifik değildir. Bu nedenle klonal trombosit artışı ile reaktif trombositozu ayırmak güçtür. yılında tanımlanan JAK2 (Janus kinaz 2) VF mutasyonu miyeloproliferatif hastalıkların tanısında önemli bir belirteç olmuştur. Bu mutasyon polisitemia veralı hastaların %95'inde, esansiyel trombositemili hastalar ve idiyopatik miyelofibrozlu hastaların %50'sinde bulunmaktadır. Geri kalan hastalarda farklı JAK ve MPL mutasyonları da tarif edilmektedir. JAK2 VF mutasyonu sekonder polisitemi ve reaktif trombositozda görülmez. Trombositozu olan olgularda JAK2 VF mutasyonu ile olguların yaklaşık yarısında klonal trombositoz olduğu gösterilebilmektedir. Diğer olgularda kemik iliği biyopsi bulgularıyla tanı konmaya çalışılmaktadır (11).

PIHTILAŞMA SİSTEMİ

'lı yılların başında ilk kez şelale modeliyle tanımlanmaya çalışılan pıhtılaşma sistemi, her faktörün ardışık olarak birbirini aktiflediği bir dizi reaksiyonla açıklanmıştı. O dönemde tüm çalışmalar in vitro şartlarda yapılmaktaydı, biyokimyasal teknikler plazmada düşük miktarlarda bulunan koagülasyon maddelerini ölçmede yetersizdi. İlk çalışmalarda pıhtılaşma sisteminin iki farklı yoldan aktive olabileceği gösterildi: ekstrensek yol (doku faktörünün FVII aktivasyonu ile başlayan yol) ve intrensek yol (FXII aktivasyonu ile başlayan yol) (Şekil 1). Eğer kan tüpe alınırsa yabancı yüzeyin FXII'yi aktive etmesiyle intrensek yol başlamaktaydı. Oysa ekstrensek yolun başlaması için dışarıdan doku faktörü ilavesi gerekliydi. 'ların başında FVIIa'nın ayrı bir yolla FIX'i aktive edebildiği anlaşıldı. 'ların sonunda FXII eksikliği olan olgularda in vitro testler (aktive parsiyel tromboplastin zamanı) çok uzun bulunduğu halde, herhangi bir kanama problemi olmadığı gösterildi. FXII, prekallikrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojenin koagülasyonun inflamasyonla ilişkili bölümünde rol oynadığı anlaşıldı. 'lı yılların sonlarına kadar doku faktörünün sadece doku hasarı olduğunda açığa çıkabildiği düşünüldü. Biyokimyasal teknikler geliştikçe, kanda aslında eser miktarda doku faktörü olduğu, monosit ve nötrofillerde doku faktörü üretilebildiği gösterildi. 'li yılların başında ekstravasküler hücreler ve damar duvarı dışında, lökosit kaynaklı mikropartiküllerde doku faktörünün varlığı gösterildi. Böylece direkt olarak damar hasarı oluşmadan da kanda fibrin ağının oluşabileceği ispatlanmış oldu. Herhangi bir şekilde trombositler veya endotel hücrelerinin uyarılması ile P-selektin ekspresyonunun gerçekleştiği, P-selektinin lökositlerde ve lökosit kaynaklı mikroveziküllerde bulunan PSGL-1 ligandıyla bağlanması sonucunda doku faktörünün plazmaya geçtiği ve koagülasyon sisteminin aktive edildiği gösterildi (2,12).

Faktör XII eksikliği olan olgularda pıhtılaşma testleri uzun bulunduğu halde herhangi bir kanama bulgusu görülmemektedir. FXII inflamasyon-koagülasyon ilişkisinde rol oynamakla beraber in vivo koagülasyonda şart değildir. In vivo ortamda doku faktörü/FVII aktivasyonuyla oluşan trombin, faktör XI'i aktive ederek intrensek yolu başlatmaktadır (Şekil 1).

Koagülasyon sistemini, başlangıç, ilerleme ve fibrin oluşumu olarak üç faza ayrılabilir. Başlangıç fazında doku faktörü ve FVIIa kompleksi oluşmaktadır. İlerleme fazında bu kompleks hem direkt olarak FX'i aktifleyerek, hem de FIX üzerinden giden yolla protrombinden trombin oluşumunu sağlamaktadır. Son fazda fibrinojen fibrine çevrilmekte ve FXIII tarafından fibrin ağı oluşturulmaktadır (Şekil 1).

PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARI

Pıhtılaşma sisteminde görev alan faktörlerin eksiklikleri veya fonksiyon bozuklukları kanama ve tromboz eğilimine neden olmaktadır. Edinsel veya kalıtsal nedenler pıhtılaşma bozukluklarına neden olabilir (Tablo 3).

PIHTILAŞMA SİSTEMİNİN LABORATUVAR TESTLERİYLE DEĞERLENDİRİLMESİ

Pıhtılaşma sisteminin değerlendirilmesinde kullanılan testler in vitro koagülasyon sisteminin aktivasyonu basamaklarına dayanır. Ekstrensek yolu değerlendiren protrombin zamanı testinde (PT), plazmaya doku tromboplastini eklenir. İnkübasyon ile fibrin ipliklerinin oluşma süresi ölçülür. İntrensek yolu değerlendiren aktive parsiyel tromboplastin testinde (aPTT) doku tromboplastininin bir parçası ve bir aktivatör (celite, kaolin gibi) kullanılır. Trombin zamanı ise ortak yolun aktivasyon hızını ölçmektedir. Taramada öncelikle PT, aPTT testleri kullanılır (Tablo 1). Bir bozukluk saptanırsa karışım testi, inhibitör tayini, fibrinojen miktarı, fibrin yıkım ürünleri, D-Dimer, spesifik faktör ölçümleri yapılarak patoloji ortaya konmaya çalışılır.

Pıhtılaşma testlerini uzatabilecek üç durum söz konusudur:

1. Spesifik bir faktörün/faktörlerin konjenital veya edinsel olarak yapılamaması,

2. Lupus antikoagülanı olması,

3. Faktör inhibitörünün olması.

PT veya aPTT testinde uzama olması için faktör aktivitesini %30'dan fazla azaltan bir patoloji olması gerekir. Bu nedenle PT ve/veya aPTT testi uzun olgularda "karışım testi" yapılarak bu üç durumdan hangisinin olduğu anlaşılmaya çalışılır. Karışım testinde hasta plazmasına eşit oranda normal plazma karıştırılır, ve dakikalarda PT/aPTT testleri okunur. Normal plazmada faktör aktivitesinin % olduğu düşünülecek olursa, karışımda en az % faktör aktivitesi sağlanacaktır. Faktör eksikliği olan olgularda karışımdan hemen sonra (0. dakika) test düzelir ve tüm inkübasyon sürelerinde normal kalır. Tanı spesifik faktör eksikliği gösterilerek konur. Toplumumuzda en sık hemofili A ve B (FVIII ve IX eksikliği) görülmektedir, diğer faktör eksiklikleri daha nadirdir. Faktöre karşı inhibitör varsa 0. dakikada düzelme olur, inkübasyon sırasında inhibitör antikorlar karışımdaki faktörlere bağlanarak onları etkisiz hale getirir. Antikor titresi ile ilişkili olarak test uzar. Tanı kanda ilgili faktörün aktivitesinin azaldığı gösterilerek ve inhibitör düzeyi ölçülerek konur. Lupus antikoagülanı varsa, fosfolipidlere karşı oluşmuş antikorlar test reaktifi içindeki fosfolipidlere bağlanacağından test 0. dakikadan itibaren uzun kalır. Lupus antikoagülanı tanısı, antikorların fosfolipid bağımlılığı gösterilerek (fosfolipid nötralizasyon testi) konur (13,14,15,16,17).

Eğer PT ve aPTT birlikte uzamışsa hastanın klinik tablosuna göre ön planda birden fazla faktörü ilgilendiren bir problem akla gelmelidir. Faktörlerin yapım bozukluğu (karaciğer yetersizliği, K vitamini eksikliği veya K vitamini antagonisti kullanımı), faktörlerin anormal tüketimi (yaygın damar içi pıhtılaşması sendromu), seyrek olarak ortak yol bozuklukları ve konjenital kombine faktör eksiklikleri düşünülmelidir. Karaciğer yetersizliğinin ilk dönemlerinde öncelikle PT uzaması gerçekleşir. Karaciğer yetersizliği ağırlaştığında bütün faktörlerin yapımı bozulur, aPTT de uzar. Yenidoğanda, uzun süre parenteral beslenen ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanan olgularda K vitamini yetersizliğine bağlı faktör II, VII, IX ve X aktivasyonu bozulur; hem PT, hem de aPTT uzar. K vitamini antagonisti ilaçlar ve zehirler (warfarin, süper warfarinler) terapötik dozun üstünde K vitamini antagonizması yaparlarsa PT ve aPTT birlikte uzayabilir. Tanı FVIII aktivitesi normalken, K vitaminine bağımlı faktörlerin eksik olmasıyla konur. Yaygın damar içi pıhtılaşması sendromunda tüketime bağlı tüm faktörler ve trombositler azalır. Fibrinojen azalmış, fibrin yıkım ürünleri artmıştır. Periferik yaymada eritrosit fragmantasyonu tipiktir. Bazı olgularda ağır kanama bulgularına rağmen hemostaz testleri normal olabilir. Bu durumda öncelikle FXIII eksikliği düşünülmelidir. Son derece nadir olan bu durum ( milyonda bir görülür) yara iyileşmesinde gecikme, göbek kordonundan kanama, travma ile veya spontan masif kanamalarla seyreder. Burada fibrin iplikçikleri oluşmakta, ancak birbirine bağlanamamaktadır. PT ve aPTT normaldir. Tanıda beş molar üre solüsyonunda pıhtı stabilitesinin ölçümü önemli bir ipucudur. FXIII düzeyini ölçen testler rutinde kullanılmamaktadır. Psikojenik purpura genellikle şizoid bozukluğu olan kişilerde, tuhaf bölgelerden kanamalarla seyreder. Hastanın tarif edilen kanamalara rağmen hemoglobin düzeylerinin stabil olması tipiktir. Bazı olgularda hiç kanama bulgusu olmadığı halde sekonder hemostaz testleri bozuk bulunabilir. Bu durumda öncelikle yanlış örneklemeden şüphelenilmelidir. FXII eksikliği ve lupus antikoagülanı varlığında aPTT uzundur, ancak kanama olmaz. Hatta lupus antikoagülanı olan olgularda tam tersine tromboz riski yüksektir (14,15,16).

PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARINDA TEDAVİ

Pıhtılaşma bozukluklarında tedavi etyopatogeneze göre değişmektedir. Eğer sorun spesifik bir faktörün konjenital eksikliği ise, faktör preparatları ve taze dondurulmuş plazma ile tedavi yapılır. Karaciğer yetersizliği, yaygın damar içi pıhtılaşması sendromu gibi birden fazla faktörün eksikliği olan durumlarda etkenin ortadan kaldırılmasına yönelik (örneğin sepsiste antibiyotik tedavisi gibi) tedaviye ek olarak taze dondurulmuş plazma verilebilir. K vitamini eksikliğinde parenteral K vitamini verilmelidir. Spesifik faktör inhibitörü olan olgularda antikor yapımını azaltacak steroid ve immünsüpresif ilaçlar kullanılır. Lupus antikoagülanı in vitro bir fenomendir, in vivo trombotik süreç hızlanmıştır. Bu hastalara taze dondurulmuş plazma vermek, ölümcül trombozlara yol açabilir (14,15,16).

KAYNAKLAR

1. Aird WC. Vascular bed-specific thrombosis. J Thromb Haemost ; 5 (Suppl 1): SS [Özet]
2. Wagner DD, Frenette PS. The vessel wall and its interactions. Blood ; [Özet] [Tam metin] [PDF]
3. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood ; [Özet] [Tam metin] [PDF]
4. Diz-Küçükkaya R, Gushiken FC, Lopez JA. Thrombocytopenia. Lichtman, Beutler, Kipps, Seligsohn, Kaushansky, Prchal (eds): Williams Hematology. The McGraw-Hill Companies, New York, ;
5. Handin RI. Inherited platelet disorders. American Society of Hematology, Educational Book ; [Özet] [Tam metin] [PDF]
6. Lopez JA, Andrews RK, Afshar-Kharghan V, Berndt MC. Bernard-Soulier syndrome. Blood ; [Tam metin] [PDF]
7. Belluci S, Caen J. Molecular basis of Glanzmann's thromboasthenia and current strategies in treatment. Blood Rev ; [Özet]
8. Franchini M. Thrombotic microangiopathies: an update. Hematology ; [Özet]
9. Zheng XL, Sadler JE. Pathogenesis of thrombotic angiopathies. Annu Rev Pathol Mech Dis ; 3: [Özet][Tam metin] [PDF]
10. Weksler BB. The pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis C virus infection and chronic liver disease.  Aliment Pharmacol Ther; [Özet]
11. Levine RL, Gililand DG. Myeloproliferative disorders. Blood ; [Özet] [Tam metin] [PDF]
12. Furie B, Furie BC. In vivo thrombus formation. J Thromb Haemost ; 5: [Özet]
13. Preston FE. Laboratory diagnosis of hereditery bleeding disorders: external quality assessment. Haemophilia ; 4: [Özet]
14. Hayward CPM. Diagnosis and management of mild bleeding disorders. American Society of Hematology, Educational Book ; [Özet] [Tam metin] [PDF]
15. Rodeghiero F, Tosetto A, Castaman G. How to estimate bleeding risk in mild bleeding disorders. J Thromb Haemost ; 5: [Özet]
16. Greaves M, Watson HG. Approach to the diagnosis and management of mild bleeding disorders. J Thromb Haemost ; 5: [Özet]
17. Wisloff F, Jacobsen EM, Liestol S. Laboratory diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Thromb Res ;

Yazışma Adresi: Prof. Dr. Reyhan DİZ KÜÇÜKKAYA

İstanbul Bilim Üniversitesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İSTANBUL

E-posta: [email protected]

1. TERMS OF USE

To use theweb pages with monash.pwain name or the websites reached through the sub domain names attached to the domain name (They will be collectively referred as "SITE"), please read the conditions below. If you do not accept these terms, please cease to use the "SITE." "SITE" owner reserves the right to change the information on the website, forms, contents, the "SITE," "SITE" terms of use anytime they want.

The owner of the "SITE" is Ortadoğu Advertisement Presentation Publishing Tourism Education Architecture Industry and Trade Inc. (From now on it is going to be referred as "Turkiye Klinikleri", shortly) and it resides at Turkocagi cad. No, Balgat Ankara. The services in the "SITE" are provided by "Turkiye Klinikleri."

Anyone accessing the "SITE" with or without a fee whether they are a natural person or a legal identity is considered to agree these terms of use. In this contract hereby, "Turkiye Klinikleri" may change the stated terms anytime. These changes will be published in the "SITE" periodically and they will be valid when they are published. Any natural person or legal identity benefiting from and reaching to the "SITE" are considered to be agreed to any change on hereby contract terms done by "Turkiye Klinikleri."

The "Terms of Use" hereby is published in the website with the last change on March 30^th and the "SITE" is activated by enabling the access to everyone. The "Terms of Use" hereby is also a part of the any "USER Contract" was and/or will be done with the users using "Turkiye Klinikleri" services with or without a fee an inseparable.

2. DEFINITIONS

"SITE": A website offering different kind of services and context with a certain frame determined by "Turkiye Klinikleri" and it is accessible on-line on monash.pwain name and/or subdomains connected to the domain name.

USER: A natural person or a legal identity accessing to the "SITE" through online settings.

LINK: A link enabling to access to another website through the "SITE", the files, the context or through another website to the "SITE", the files and the context.

CONTEXT: Any visual, literary andauditory images published in the "Turkiye Klinikleri", "SITE" and/or any website or any accessible information, file, picture, number/figures, price, etc.

"USER CONTRACT": An electronically signed contract between a natural or a legal identity benefiting from special services "Turkiye Klinikleri" will provide and "Turkiye Klinikleri".

3. SCOPE OF THE SERVICES

"Turkiye Klinikleri" is completely free to determine the scope and quality of the services via the "SITE".

To benefit the services of "Turkiye Klinikleri" "SITE", the "USER" must deliver the features that will be specified by "Turkiye Klinikleri". "Turkiye Klinikleri" may change this necessity any time single-sided.

Not for a limited number, the services "Turkiye Klinikleri" will provide through the "SITE" for a certain price or for free are;

- Providing scientific articles, books and informative publications for health industry.

- Providing structural, statistical and editorial support to article preparation stage for scientific journals.

4. GENERAL PROVISIONS

"Turkiye Klinikleri" is completely free to determine which of the services and contents provided in the "SITE" will be charged.

People benefiting from the services provided by "Turkiye Klinikleri" and using the website can use the "SITE" only according to the law and only for personal reasons. Users have the criminal and civil liability for every process and action they take in the "SITE". Every USER agrees, declares and undertakes that they will not proceed by any function or action infringement of rights of "Turkiye Klinikleri"s and/or other third parties', they are the exclusive right holder on usage, processing, storage, made public and revealing any written, visual or auditory information reported to Turkiye Klinikleri" and/or "SITE" to the third parties. "USER"agrees and undertakes that s/he will not duplicate, copy, distribute, process, the pictures, text, visual and auditory images, video clips, files, databases, catalogs and lists within the "SITE", s/he will not be using these actions or with other ways to compete with "Turkiye Klinikleri", directly or indirectly.

The services provided and the context published within the "SITE" by third parties is not under the responsibility of "Turkiye Klinikleri", institutions collaborated with "Turkiye Klinikleri", "Turkiye Klinikleri" employee and directors, "Turkiye Klinikleri" authorized salespeople. Commitment to accuracy and legality of the published information, context, visual and auditory images provided by any third party are under the full responsibility of the third party. "Turkiye Klinikleri" does not promise and guarantee the safety,accuracy and legality of the services and context provided by a third party.

"USER"s cannot act against "Turkiye Klinikleri", other "USER"s and third parties by using the "SITE". "Turkiye Klinikleri" has no direct and/or indirect responsibility for any damage a third party suffered or will suffer regarding "USER"s actions on the "SITE" against the rules of the hereby "Terms of Use" and the law.

"USER"s accept and undertake that the information and context they provided to the "SITE" are accurate and legal. "Turkiye Klinikleri" is not liable and responsible for promising and guaranteeing the verification of the information and context transmitted to "Turkiye Klinikleri" by the "USER"s, or uploaded, changed and provided through the "SITE" by them and whether these information are safe, accurate and legal.

"USER"s agree and undertake that they will not perform any action leading to unfair competition, weakening the personal and commercial credit of "Turkiye Klinikleri" and a third party,  encroaching and attacking on personal rights within the "SITE" in accordance with the Turkish Commercial Code Law.

"Turkiye Klinikleri" reserves the right to change the services and the context within the "SITE"  anytime. "Turkiye Klinikleri" may use this right without any notification and timelessly. "USER"s have to make the changes and/or corrections "Turkiye Klinikleri" required immediately. Any changes and/or corrections that are required by "Turkiye Klinikleri", may be made by "Turkiye Klinikleri" when needed. Any harm, criminal and civil liability resulted or will result from changes and/or corrections required by "Turkiye Klinikleri" and were not made on time by the "USER"s belongs completely to the users.

"Turkiye Klinikleri" may give links through the "SITE" to other websites and/or "CONTEXT"s and/or folders that are outside of their control and owned and run by third parties. These links are provided for ease of reference only and do not hold qualification for support the respective web SITE or the admin or declaration or guarantee for the information inside. "Turkiye Klinikleri" does not hold any responsibility over the web-sites connected through the links on the "SITE", folders and context, the services or products on the websites provided through these links or their context.

"Turkiye Klinikleri" may use the information provided to them by the "USERS" through the "SITE" in line with the terms of the "PRIVACY POLICY" and "USER CONTRACT". It may process the information or classify and save them on a database. "Turkiye Klinikleri" may also use the USER's or visitor's identity, address, e-mail address, phone number, IP number, which sections of the "SITE" they visited, domain type, browser type, date and time information to providestatistical evaluation and customized services.

5. PROPRIETARY RIGHTS

The information accessed through this "SITE" or provided by the users legally and all the elements (including but not limited to design, text, image, html code and other codes) of the "SITE" (all of them will be called as studies tied to "Turkiye Klinikleri"s copyrights) belongs to "Turkiye Klinikleri". Users do not have the right to resell, process, share, distribute, display or give someone permission to access or to use the "Turkiye Klinikleri" services, "Turkiye Klinikleri" information and the products under copyright protection by "Turkiye Klinikleri". Within hereby "Terms of Use" unless explicitly permitted by "Turkiye Klinikleri" nobody can reproduce, process, distribute or produce or prepare any study from those under "Turkiye Klinikleri" copyright protection.

Within hereby "Terms of Use", "Turkiye Klinikleri" reserves the rights for "Turkiye Klinikleri" services, "Turkiye Klinikleri" information, the products associated with "Turkiye Klinikleri" copyrights, "Turkiye Klinikleri" trademarks, "Turkiye Klinikleri" trade looks or its all rights for other entity and information it has through this website unless it is explicitly authorized by "Turkiye Klinikleri".

6. CHANGES IN THE TERMS OF USE

"Turkiye Klinikleri"in its sole discretion may change the hereby "Terms of Use" anytimeannouncing within the "SITE". The changed terms of the hereby "Terms of Use" will become valid when they are announced. Hereby "Terms of Use" cannot be changed by unilateral declarations of users.

7. FORCE MAJEURE

"Turkiye Klinikleri" is not responsible for executing late or never of this hereby "Terms of Use", privacy policy and "USER Contract" in any situation legally taken into account as force majeure. Being late or failure of performance or non-defaulting of this and similar cases like this will not be the case from the viewpoint of "Turkiye Klinikleri", and "Turkiye Klinikleri" will not have any damage liability for these situations. "Force majeure" term will be regarded as outside of the concerned party's reasonable control and any situation that "Turkiye Klinikleri" cannot prevent even though it shows due diligence. Also, force majeure situations include but not limited to natural disasters, rebellion, war, strike, communication problems, infrastructure and internet failure, power cut and bad weather conditions.

8. LAW AND AUTHORISATION TO FOLLOW

Turkish Law will be applied in practicing, interpreting the hereby "Terms of Use" and managing the emerging legal relationships within this "Terms of Use" in case of finding element of foreignness, except for the rules of Turkish conflict of monash.pw Courts and Enforcement Offices are entitled in any controversy happened or may happen due to hereby contract.

9. CLOSING AND AGREEMENT

Hereby "Terms of Use" come into force when announced in the "SITE" by "Turkiye Klinikleri". The users are regarded to agree to hereby contract terms by using the "SITE". "Turkiye Klinikleri" may change the contract terms and the changes will be come into force by specifying the version number and the date of change on time it is published in the "SITE".