Progestan Vajinal Kullanımı Yan Etkileri

ÖNEMLİ NOTLAR

• Progesteron kullanımının çok geniş bir yelpazesi bulunmaktadır
• Progsteron verilen bir olguda progesteronun fizyolojik etkilerinden yararlanırken diğer agonistik ve antagonistik etkilerini de hesaba katmamız gerekebilir.
• .Natural progesteron sadece progestojenik etki yaparken diğer progestinler gibi yan etkileri olmamaktadır. Ancak potansiyel açısından diğer progestinlerden daha zayıftırlar.
• Androjenik , antiandrojenik, antiestrojenik, estrojenik ve mineralokortikoid etkiler progestin türevine göre değişmektedir.
• Progestin tedavi endikasyonu olan olgularda ‘one size fits all’ uygulaması olmamalıdır.

Progesteron hormonu kadın doğum hekimliğinde en sık kullanılan hormonal ajanlardan biridir. Daha farklı bir açıdan bakacak olursak hayatın devamı yani ovülasyondan sonra fertilize olmuş oositin endometriuma implantasyonu ve süregenliğini progesteron sağlamaktadır. Progesteron olmadan insan üremesinin olmayacağı da ortadadır. Klinik yaklaşım olarak bakacak olursak progesteron tedavisi çok eskiden beri değişik hastalılar için kullanılmaktadır. Progesteron sadece kendi branşımızda değil anesteziyoloji nöroşirurji gibi farklı branşlarda da terapötik amaçlı kullanılmaktadır.

Aşağıdaki tabloda kadın doğum hekimliğinde Progesteron kullanım indikasyonları olan problemler sıralanmıştır:

Tablo 1:

Tablodan da anlaşılacağı gibi progesteron kullanımının çok geniş bir yelpazesi bulunmaktadır. Tablodaki indikasyonları tek tek sıralamak ve progesteronun hangi amaçla verildiğini tartışmak neredeyse bir ders kitabı kadar zaman alacaktır. Bir çok endikasyon için kullanılmasına rağmen, progesteronun terapotik etkisi de bahsi geçen indikasyonlar için halen tartışmalı olmaktadır. Başka bir pencereden baktığımızda progesteron tedavisi bazı haller dışında ilk tercih olmamakta hatta diğer tedavi modaliteleri başarısız olduğunda önem kazanabilmkedir. Muhtemelen buradaki en önemli etken kronik rahatsızlıklarda eksojen progesteron hormonun uzun süre verilmesine bağlı gelişecek yan etkilerden endişe duyulmaktadır. Progesteronun olmaz ise olmaz endikasyonları arasında hormonal doğum kontrol yöntemleri ve endometrial hiperplaziyi ön plana çıkan olanlardır. Progesteron tedavisi uygulayacağımız zaman klinisyenlerin en sık karşılaştığı sorunlar hangi tür progesteronun verilmesidir. Özellikle daha çok Anglo-Sakson bilimsel bazda yetişen hekimler için progesteron tedavisi akla gelince medroksiprogesteron asetat (MPA) gelmektedir. Avrıpa ekolunde yetişmiş hekimler için de dydrogesteron daha ön plana çıkmaktadır. Ancak son yıllarda hem terapotik amaçlı, hem kontrasepsiyon amaçlı hemde ürmeye yardımcı tedavi yöntemleri için daha farklı progesteron preparatları üretilmektedir. Bu bağlamda progsteron verilen bir olguda progesteronun fizyolojik etkilerinden yararlanırken diğer agonistik ve antagonistik etkilerini de hesaba katmamız gerekebilir. Muhtemelen aynı soruyu gebe hastalarda özellikle organogenez zamanında hangi tip progesteronu seçmemiz gerekir kendimize sormuşuzdur. Bu derlemede sizlere progestronların sadece progestojenik etkilerinin olmadığını ve terapoitk olarak kullandığımız bazı ajanların farklı özelliklerinide önemli olabileceğini anlatmak istedim.

Klinik uygulamada amacımız progesteron tedavisi vermekler birlikte esasında farmakolojik olarak progesteronejenik özellilği olan progestinleri kullanmaktayız. Progestinlerin sadece progesteron etkileri olmayıp farklı yan etkileri de mevcuttur ve progestinin üretildiği moleküler yapıya göre değişmektedir.

Bu bağlamda natural (doğal) progesteron sentezi insan vucudunda overlerde, adrenal bezde ve plasentada gerçekleşmektedir. Kolesterolden sentezlenen progesteron p450 sitokrom enzim ailesiyle hem sex steroidleri hem de mineralekortikoidlerin sentezlenmesinde ara basamakta yer alır. Progesteron sentezi yolu herhangi bir biyokimya kitabından öğrenilebilinir ve konumuzun dışındadır. Vucudumuzda A ve B olmak üzere 2 tip progesteron reseptörü bulunmaktadır. Pogesteron reseptörleri bir çok organ sistemindeki dokularda

yerleşmiştir. Nukleer reseptörlerdir ve aktivasyonları da tiplerine göre değişmektedir. Yapılan araştırmalar PR B reseptörünün progesteronun aktifleşmesini gerçekleştirirken, PRA reseptörünün aktive edilmesi PRB supresyonuna yol açmakta başka bir değişle progesteronun etkisini azaltmaktadır. Progesteron reseptörlerinin menstruel siklusa göre hücreler içinde dağılımı da değişmektedir. Tablo 2’de Progesteronun fizyolojik etkilerini gösterilmiştir.

Tablo 2

a)Uterus desidualizasyonu ve gebeliğe hazırlanması

b)Ovülasyonun kontrolü

c)İmplantasyonun sağlanması ve erken gebeliğin devamı

d)Myometrial kontraktilitenin azaltması

e)Memede glandular aktivitenin artırılması

f)Doğum sonrası laktasyonun sürdürülmesi

g)Beyin üzerinde neuro-davranışsal etkilerinin artması

h)Kemikte remodelling sağlanması

i)Estrojen resptör transkripsiyonun azaltılması

j)Estradiolun daha zayıf estron ve estriol dönüşmesini artırması

k)Prostaglandin sentezinin engellenmesi

Tablodan anlaşılacağı gibi progesteronun fizyolojik etkileri çok geniş bir spektrum göstermekte ve birçok etki farklı basamakların aktivasyonuyla ortaya çıkmaktadır. Progesteronun farklı fonksiyonlarının olması terapötik amaçlı kullanım alanını da genişletmektedir.

Postmenapozal hormon replasman tedavisiyle yeni elde edilen sonuçların özellikle meme ve kardiyovasküler sistem üzerindeki beklenmeyen olumsuz etkileri replasman amacıyla kullanılan rejimlerdeki progestin farklılığı üzerinde durulmasına yol açmıştır. Buradan yola çıkarak progestinler arasındaki farklar uygulama yolları ve etki mekanizmalarını bilmemiz tek bir progestojenik ajanın progesteron verme endikasyonu alan her tedaviye uygun olmayacağı konusunda bizi uyarmaktadır.

Progestinleri ana olarak doğal progesteron ve sentetik progesteron olarak ayırmamızda fayda var.

Natural progesteron Meksika elmasından elde edildiği gibi hayvanların over ekstrelerinden de üretilmektedir. Saf formunda emilimi olmadığı için mikronize partiküller halinde üretilir oral veya vajinal uygulanabilir. Ayrıca yağda eritilmiş formu intramuskuler olarak da uygulanmaktadır. Natural progesteronun oral emilimi hızlı olmasına rağmen özellikle karaciğerden ilk geçiş metabolizması fazla olduğu için biyoyararlanımı çok fazla olmamaktadır. Karciğerde metabolize edildiğinde allopregnenolon adında ara ürün ortaya çıkmaktadır. Allopegnenelon GABA benzeri etki göstererek özellikle uyku hali ve yorgunluğa yol açarak hastalar açısından toleransı azaltmaktadır. Vajinal uygulamada da emilim iyi olmakta ve karaciğerde metabolizması daha az olacağı için biyoyararlanımı daha fazla olmaktadır. Intramusküler form ile karşılaştırıldığında klinik yararlanım olarak fark bulunmamasına rağmen hasta konforu açısından vajinal form tercih edilmektedir. Vajinal form krem şeklinde veya yumuşak kapsül şeklinde üretilmektedir. Natural progesteron sadece progestojenik etki yaparken diğer progestinler gibi yan etkileri olmamaktadır. Ancak potansiyel açısından diğer progestinlerden daha zayıftırlar.

Tablo 3

Progestin sınıflaması

A)Natural progesteron

B)Retroprogesteron : Dydrogesteron

C)Pregnanlar (17α hidroksiprogesteron) : Medrokisprogesteron asetat, siproteron asetat, megestrol asetat

D)Nor-pregnanlar (17α hidroksinorprogesteron): Gestonoron kaproat

E)Nor-pregnanlar (19-Norprogesteron): Demegestone, Nesteron

F)Estranlar (19-nortestosteron): Norethinderon asetat, Linestrenol

G)Gonanlar (19- nortestosteron): Norgestrel, Levonogestrel, gestodon, norgestimate, dionogest

H)Spirolakton: Drospieron

Natural progesterondan farklı olarak sentetik progestinler oral olarak hızlı emilirler ve vucud dağılımı fazladır. Karaciğerden metabolize olup, idrar ile itrah edilirler.

Sentetik progestinlerin büyük bir kısmı kombine oral kontraseptfler için türetilmiş ajanlardır.

Klinikte sık kullandığımız bazı ajanların farmakodinamik özelliklerini inceleyecek olursak

Medroksiprogesteron asetat (MPA):

Oral emilimi çok iyidir ve karaciğerde metabolize olmaz, SHBG ve CBG bağlanmaz. Biyoyararlanımı neredeyse %100’dür

Siproteron asetat: MPA gibi SHBG ve CBG bağlanmaz biyoyararlanımı %100’dür. Yağ dokusunda depolandığı için uzun etkili olabilmektedir

Norethinderron Asetat (NETA): SHBG bağlanır ve biyoyararlanımı yaklaşık %65’dir. Barsak emilimi çok hızlı olmaktadır.

Linestrenol: Esasında öncü bir moleküldir. Aktif hali metabolize olduktan sonra norethisteron’dur.

Levonorgestrel: Oral emilimi çok hızlı olur. SHBG %50 bağlandığı gibi SHBG seviyesini de düşürmektedir.

Desogestrel: oral emilimi daha yavaştır, 3-keto desogestrel aktif metabolitidir. SHBG ve albumine bağlanır.

Gestadon: Emilimi %100’dür ve metabolize olmadan aktivasyon gösterir

Norgestimate: Norgestrole metabolize olur. Oral emilimi çok hızlıdır ve değişmeden idrarda norgestrol olarak itrah edilir.

Dionegest: Hibrid bir progestindir. Oral emilimi çok iyidir. SHBG bağlanmaz ancak albumine bağlanır.

Drospirenon: Oral emilimi iyi olmasına rağmen biyoyararlanımı yaklaşık %75’dir. SHBG ve CBG bağlanmaz.

Progestinlerin progestojenik potansiyelleri Mc Phil indekis denilen tavşan endometriumunda transformasyon yapma etkisine göre ölçülmektedir. Resim 1’de bazı progestinlerin Mc Phil indeksleri gösterilmiştir

Resim 1

Progestinlerin antigonadotropik etkileri başka bir değişle ovülasyon inhibisyon potansiyelleri de türe göre değişmektedir (Tablo 4)

Farklı moleküler yapılara sahip oldukları içinde progestojenik etkileri dışında diğer etkileri de bulunmaktadır. Konun başında da belirttiğim gibi farklı yan etkilerinden dolayı farklı endikasyonlar için farklı progestinler kullanılmaktadır. Tablo 5’ progestinler özelliklerine göre sınıflandırılımıştır.

Tablo 5

P: Progestojenik     AG: Antigonadotropik    AE: Antiestrojenik    E: Estrojenik

A: Androjenik    AA: Antiandrojenik    G: Glukokortikoid etki AM: Antimineralekortikoid etki

Sonuç olarak progestinler 1- progesteronejenik aktivite, 2- virulans, 3- agonistik veya antagonitik özellikleriyle çok farklılaşmaktadır. Endometrium üzerinde daha fazla antiestrojenik ve daha uzun süreli progestreron tedavisi için farklı bir progestin seçerken, kronik anovülasyonu olan bir olgu için daha farklı bir progestin seçmemiz gerekir.

Son yıllarda özellikle ilaç endüstrisi birbirnden farklı oral kontraseptifleri klinik uygulamaya sürmektedir. Yeni jenerasyon oks’lerde değişkliğin farklı progestin kullanıldığı olduğu bilinmektedir. Bu bağlamda progestinlerin sadece antigonadotropik potansiyelleri değil, mineralokorkikoid, androjenik potansiyelleri de öne çıkarılmaktadır. Diğer bir yandan özellikle alterantif tıp denilen veya tamamlayıcı tıp’ta doğal progesteronun yararlılığı üzerinde durulmaktadır. Natural rpogesteronun diğer progestinlere göre daha az potansiyeli olmasına rağmen sentetik progestinler yerine gebelikde kullanımı daha rahat gözükmektedir. Doğal progesteron nedense büyük ilaç endüstri devleri tarafından çok fazla ilgi görmemekte, daha çok orta ölçekli üreticiler tarafından sunulmaktadır. Ülkemizde özellikle ART sonrası yaygın olarak kullanılan progesteron tedavisinde uzun yıllar ruhsatlı üretici bulmakta zorluk çekilmiştir.

Referanslar

1-      Million women colloborators. Breast cancer and hormon replacement therapy in the million women study. Lancet 36 419-22, 2003

2-      Schindler AE, Campagnoli C, Druckman R ve ark. Progestins, present and future. J Steroid Biochem Molecul Biol 59, 357-63, 1996

3-      Sitruk-Ware R, Michelle DR editörler. Progestins and antiprogestins in clinical practice. New York, Marcel Deker, 2000

4-      Schindler AE, Campagnoli C, Huber J. ve ark. Reprint of parmacology and classification of progestins. Maturitas, 61, 171- 180, 2008

5-      Kuhl H. Pharmacology of Progestins. Basic aspects of progesteron derivatives. Menopause Review. 9-16 2001

6-      Kumar N, Koide SS, Tsong YY ve ark. Nesterone, a new progesterone with a unique pharmacological profile.Steroids. 65, 629-36, 2000

7-      Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrinol Review. 52, 502-19 1997

8-      Vegeto E, Shabaz MM, Ven DX ve ark. Human Progesteron receptor A form is a cell an promoter specific repressor of human progesteron receptor B function. Mol Endocrinol, 1244-55, 1993

9-      Lessey BA, Killam AB, Metzger DA ve ark. Immunohistochemical analysis of human uterine estroıgen and progesteron receptors throughout the menstruel cycle. J. Clin Endocrinol Metab. 67, 334-40, 1988

10-  Canonaco M, O Connor LH, Pfaff DW ve ark. Longer term progesterone treatment induces changes GABA receptor levels in forebrain sites in the female hamster. Exp Brain Res. 407-411, 1977

11-  Golb S, Nikolv R, Zimmerman T. Pharmacology of nortestosterone derivatives. Menopause review 31-7, 2000

Kadınları hamileliğe hazırlayan en önemli hormonlardan biri de progesteron hormonudur. Aynı zamanda kadınlık hormonu olarak da bilinen progesteron hormonu, embriyonun yani döllenmiş yumurtanın rahime tutunmasını ve rahim duvarının kalınlaşmasını sağlar. Kadının döllenme süreci uygun bir zamanda gerçekleşmediğinde, progesteron salımı azalır ve bebek için hazırlanan rahim duvarı parçalanarak vücuttan atılır. Bu durumda da adet kanaması gerçekleşir.

Progestan Nedir?

Sağlıklı ve üreme çağında olan her kadının yumurtlama döneminde, yumurtalıkları tarafından progesteron hormonu salgılanır. Progesteron hormonu hamilelik sürecinde rahim kasılmalarını önleyerek düşül yapma ve erken doğum riskini azaltır. Yani hamileliğin oluşması ve sağlıklı bir şekilde sürebilmesi için progesteron hormonu büyük önem taşır.

Progesteron hormonunun eksikliği söz konusu olduğunda hamilelik gerçekleşemez ve rahim duvarı kalınlaşamayacağı için döllenme sağlıklı bir şekilde sürdürülemez.  Bu durumda progestan adı verilen sentetik progesteron hormonu takviyelerine ihtiyaç duyulur.

Progestan takviyeleri; oral, hap, ampul, iğne veya vajinal fitil şeklinde verilir. Bu ilaç takviyeleri mutlaka doktor gözetimi altında gerçekleşmelidir. Aksi taktirde çok ciddi sağlık problemlerine yol açabilir.

Progesteron Kullanımı Hangi Durumlarda Gereklidir?

Progesteron hormonu eksikliği sebebiyle hamile kalamayan, erken doğum ve düşük risk durumlarında, polikistikover sendromu, adet düzensizliği ve yumurtlama problemi yaşayan kadınlarda progestan tedavisi uygulanır. Progestanlar vücutta hormon üretimini tetiklediğinden bu ilaç takviyeleri kesinlikle doktor kontrolünde kullanılmalıdır.

Karaciğer hastalığı bulunanlar, meme kanseri olanlar, geçmişte felç, kalp krizi veya pıhtılaşma sorunu yaşayan hastalar tedaviden önce mutlaka doktorunu bilgilendirmelidir.

Progestanın Hafif Yan Etkileri

Bu belirtiler progestanın hafif ve geçici yan etkileridir. Ancak rahatsız edici boyuta geldiğinde mutlaka doktoru bilgilendirmelidir.

• Uykusuzluk 
• Yorgunluk
• Ruh hali değişimleri
• Ağız kuruluğu
• Mide bulantısı
• Kusma
• Sinirli olmak
• Mide ağrısı
• Baş ağrısı
• Öksürük

• Ateş
• İdrar yolu enfeksiyonları
• İshal
• Sinüzit
• Kas ağrıları
• Burun akıntısı
• Faranjit
• Göğüslerde hassasiyet
• Eklem ağrıları
• Hazımsızlık
• Kabızlık
• Kulak ağrısı
• Vajinal kuruluk
• Vajinal akıntı
• Vajinal mantar

Progestanın Ciddi Yan Etkileri

Bu belirtiler progestanın ciddi yan etkileridir. Acilen müdahale gereken bir durumdur. Bu belirtiler meydana gelirse mutlaka en yakın sağlık kuruluşuna gitmelidir.

• Şiddetli göğüs ağrısı
• Şiddetli baş ağrısı
• Nefes darlığı
• Ağızdan kan gelmesi
• Karın ağrısı
• Çift görme, bulanık görme ve görme kaybı gibi ani görme problemleri
• Soluk alıp verirken yavaşlama
• Yüksek tansiyon
• Nabzın yükselmesi ve kalp çarpıntı hissi
• Konuşmada güçlük, yavaş ve zor konuşma
• Yutkunurken güçlük çekme
• Vajinal kanamalar
• Baygınlık hissi
• Dengesizlik

• Cilt kaşıntısı
• Kol ve bacakların kuvvetsiz kalması 
• Epilepsi krizi, nöbet geçirme
• El, kol, bacak, ayak, yüz, göz, dil ve dudaklarda şişkinlik
• Bacaklarda şişkinlik veya ağrı
• Göğüste yumru oluşması
• Ciltte döküntü
• Ellerde kontrol edilemeyecek derecede titremesi
• Depresyon
• Koordinasyon eksikliği
• Kol ve bacaklarda uyuşma